子癇前期患者妊娠晚期24h動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析*

馬國珺,莊 旭,呂 鑫,馮蜀歡,汪 川,林建華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200127)

子癇前期(preeclampsia,PE)是妊娠期常見的特發(fā)性疾病,嚴(yán)重威脅母兒健康,據(jù)報(bào)道其在全球的發(fā)病率約為3% ～5%[1]。PE最基礎(chǔ)的臨床表現(xiàn)是血壓升高。在妊娠晚期,由于血壓持續(xù)升高與晝夜節(jié)律的改變會(huì)加重PE患者的靶器官損傷,因此孕婦和圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局(adverse pregnancy outcome,APO)的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。盡早識別和治療可能在妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生APO的婦女,可有效降低孕產(chǎn)婦的發(fā)病率和死亡率。越來越多的研究表明,動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)可彌補(bǔ)診室血壓測量的不足,并可能是高危妊娠中血壓評估的必需方法[3]。目前ABPM在妊娠期高血壓疾病中應(yīng)用價(jià)值的研究主要集中于妊娠早中期對PE的診斷[4-6],尚無可靠的數(shù)據(jù)以支持使用ABPM評估APO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,在患者使用降壓藥物過程中,如何平衡降壓效果與終止妊娠時(shí)機(jī)之間的關(guān)系非常重要,這就需要研究者找到血壓控制的平衡點(diǎn)。本研究通過分析PE患者妊娠晚期ABPM結(jié)果,研究其監(jiān)測結(jié)果與不良妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性,探討使用ABPM評估病情發(fā)展及選擇保守治療平衡點(diǎn)的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析2017年1月至2019年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院妊娠晚期診斷PE并進(jìn)行首次規(guī)范ABPM檢查且具有完整臨床資料的PE患者171例。入組患者符合《妊娠高血壓疾病診治指南(2020年版)》PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]?；颊哌M(jìn)行ABPM監(jiān)測時(shí),58例患者已在外院接受降壓治療,113例患者尚未接受任何降壓治療。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)PE診斷依據(jù)不符合2020年版指南者;(2)合并非子癇前期引發(fā)的相關(guān)靶器官內(nèi)、外科疾病者,如嗜鉻細(xì)胞瘤、慢性腎臟病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;(3)未于妊娠28周后進(jìn)行ABPM監(jiān)測或分娩的患者;(4)入組時(shí)已發(fā)生任一母兒不良妊娠結(jié)局者;(5)資料失訪無分娩記錄或自動(dòng)出院患者;(6)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和輔助檢查資料不完善者。

1.2 分組 根據(jù)患者本次妊娠最終是否發(fā)生APO將PE患者分為兩組:發(fā)生任一母兒不良妊娠結(jié)局的患者為A組(112例),未發(fā)生母兒不良妊娠結(jié)局患者為B組(59例)。APO定義為發(fā)生以下任意一項(xiàng)威脅孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒生命的嚴(yán)重合并癥或母兒死亡等情況:低蛋白血癥伴胸腹水;顱內(nèi)疾病,如子癇發(fā)作或腦血管意外;HELLP綜合征;胎盤早剝;胎兒生長受限或小于胎齡兒(fetal growth restriction/small for gestational age infant,FGR/SGA);醫(yī)源性早產(chǎn)及引產(chǎn);羊水過少;胎兒窘迫或新生兒窒息;胎死宮內(nèi);新生兒死亡等[8]。

1.3 ABPM監(jiān)測方法及指標(biāo) 使用Spacelabs 90217A監(jiān)控器(Spacelabs,Redmond,Washington,USA)進(jìn)行ABPM監(jiān)測。選擇適合的袖帶固定于右上肢,并在監(jiān)測之前確認(rèn)血壓測量儀器及軟件正常工作。保證每例患者監(jiān)測時(shí)間大于24h,白天(8:00～22:00)每隔30min測量1次,夜間(22:00～8:00)每隔1h測量1次。ABPM的成功測量率至少達(dá)到70%且每小時(shí)至少記錄1次被視為監(jiān)測有效[9]。儀器佩戴、監(jiān)測記錄及結(jié)果判讀均由仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科專業(yè)人員進(jìn)行。根據(jù)ABPM監(jiān)測系統(tǒng)顯示的結(jié)果記錄并計(jì)算以下指標(biāo):(1)平均血壓:24h平均SBP、DBP,白晝平均 SBP、DBP,夜間平均 SBP、DBP;(2)血壓負(fù)荷值:全天負(fù)荷值是指24h讀數(shù) SBP＞130mmHg,DBP＞80mmHg所占的比例。白晝負(fù)荷值是指白天讀數(shù)SBP＞140mmHg,DBP＞90mmHg所占的比例。夜間負(fù)荷值是指夜間讀數(shù)SBP＞120mmHg,DBP＞80mmHg所占的比例[10]。(3)血壓變異率(blood pressure variability,BPV):指定義時(shí)間段內(nèi)血壓值的標(biāo)準(zhǔn)偏差[11],包括:全天SBPV、DBPV,白晝 SBPV、DBPV,夜間 SBPV、DBPV。 (4)24h曲線波形:根據(jù)夜間血壓下降率[夜間血壓下降百分率=(白晝血壓平均值-夜間血壓平均值)/白晝血壓平均值×100%],可將24h ABPM監(jiān)測血壓繪制的曲線波形分為以下4種[12]:①杓型:夜間SBP和DBP下降率均＞10%且≤20%;②非杓型:夜間SBP和(或)DBP下降率＞1%且≤10%;③反杓型:夜間SBP和(或)DBP不下降或升高;④超杓型:夜間SBP和(或)DBP下降率＞20%。(5)白晝高血壓定義為白天平均ABPM高于135/85mmHg;夜間高血壓定義為夜間平均ABPM高于120/70mmHg[6]。

1.4 診室血壓測量方法 使用OMRON臂式智能電子血壓計(jì)HEM-7200進(jìn)行診室血壓測量。測量血壓前,患者至少安靜休息5min,測量時(shí)取坐位或仰臥位,上肢應(yīng)保持與心臟同一水平。首次就診應(yīng)分別對兩上臂進(jìn)行血壓測量,以血壓讀數(shù)較高一側(cè)作為測量的上臂[13]。測血壓時(shí)應(yīng)至少測2次,間隔1～2min,若兩次SBP或DBP讀數(shù)差別≤5mmHg,則取兩次讀數(shù)的平均值;若兩次差別＞5mmHg,應(yīng)繼續(xù)測量第3次,取3次讀數(shù)的平均值[13]。對發(fā)現(xiàn)血壓升高[SBP≥140mmHg和(或)DBP≥90mmHg]者,間隔4h后重復(fù)測量血壓[7]。儀器測量、記錄及結(jié)果判讀均由仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科專業(yè)人員進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS24.0軟件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不滿足正態(tài)分布的數(shù)值資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。頻數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。構(gòu)建受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC),根據(jù)曲線下面積(area under curve,AUC)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ABPM指數(shù)預(yù)估不良妊娠結(jié)局的能力,并根據(jù)最大約登指數(shù)(Youden index)確定ABPM監(jiān)測下24h、白晝及夜間SBP和DBP平均水平的截?cái)?cut-off)值。使用二元logistic回歸分析估計(jì)白晝或夜間高血壓的患者發(fā)生APO的相對風(fēng)險(xiǎn),計(jì)算出調(diào)整孕產(chǎn)婦年齡、孕前BMI、初產(chǎn)婦和降壓治療后的相對風(fēng)險(xiǎn)值(Odds ratios,OR)及95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況 171例PE患者均于孕晚期進(jìn)行ABPM監(jiān)測,平均監(jiān)測孕周(33.51±3.38)周,平均年齡(32.19±5.17)歲,平均孕前BMI(24.563±4.795)kg/m2,平均孕次(2.35±1.577)次,初產(chǎn)婦占67.84%(116/171)。本次妊娠輔助生殖率為14.62%(25/171)。51例患者有高血壓家族史,120例患者無高血壓家族史。有前次妊娠高血壓病史者占7.02%(12/171)。平均發(fā)病孕周(31.40±4.69)周,其中112例患者于妊娠34周前發(fā)病,59例患者于妊娠34周之后發(fā)病。

患者降壓藥物的使用遵循2020年版中國妊娠期高血壓疾病指南:輕度PE患者予以拉貝洛爾50～100mg口服,3次/d,必要時(shí)加用拜新同,1～2片/d。若患者血壓超過160/110mmHg,增加可樂定75～150μg口服,3次/d,如果口服降壓藥效果不佳,加用尼卡地平40mg靜脈泵入。其他保守治療包括:臥床休息、補(bǔ)充鈣劑、阿司匹林或肝素抗凝、硫酸鎂解痙等[7]。

本研究將納入的PE患者分為兩組:發(fā)生APO患者112例為A組,未發(fā)生APO患者59例為B組。A組患者中,53例患者產(chǎn)生母體不良妊娠結(jié)局,其中低蛋白血癥伴胸腹水者48例,發(fā)生胎盤早剝者6例,發(fā)生HELLP綜合征者3例,沒有患者出現(xiàn)子癇發(fā)作;109例患者產(chǎn)生圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局,其中醫(yī)源性早產(chǎn)及引產(chǎn)人數(shù)最多,共103例;其他依次為FGR/SGA 54例,胎窘或新生兒窒息32例、羊水過少10例、胎死宮內(nèi)3例及新生兒死亡1例。

兩組的孕產(chǎn)婦特征基本無顯著差異。A組患者初產(chǎn)婦比例低于B組,剖宮產(chǎn)率高于B組,分娩孕周及ABPM監(jiān)測孕周較B組早,ABPM時(shí)已接受降壓治療患者較 B組多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 A、B兩組患者基線特征比較

2.2 A、B兩組患者診室血壓及ABPM指標(biāo)的比較

終止妊娠前4周內(nèi)最高診室血壓值在兩組中并無顯著差異,A組患者的診室最高DBP值低于B組[(101.03±9.42)mmHg vs(104.17±9.98)mmHg,P=0.260]。通過比較各ABPM指標(biāo)發(fā)現(xiàn),A組患者全天、白晝及夜間的SBP及DBP平均值及血壓負(fù)荷值均明顯高于B組患者(P均＜0.05),而血壓變異率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入的171例PE患者中,ABPM曲線呈“非杓型”患者最多,其比例是55.56%(95/171);其次為“反杓型”患者,占34.50%(59/171);杓型患者16例,超杓型患者1例。兩組患者的晝夜節(jié)律模式均以非杓型為主,杓型最少,但兩組患者的晝夜節(jié)律模式分類差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 A、B兩組患者診室血壓及ABPM指標(biāo)的比較

2.3 ABPM指標(biāo)對不良妊娠結(jié)局的預(yù)估性能 將171例PE患者的上述有顯著差異的ABPM血壓平均值、血壓負(fù)荷值納入分析,構(gòu)建每個(gè)指標(biāo)的ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)及截?cái)嘀?。夜間及全天SBP負(fù)荷值所對應(yīng)的AUC均超過0.7,高于其他指標(biāo)。根據(jù)最大約登指數(shù)計(jì)算得出6項(xiàng)ABPM血壓平均值的臨界值,包括24h SBP均值(129.5mm-Hg)、24h DBP 均值(84.5mmHg)、白晝 SBP 均值(133.5mmHg)、白晝 DBP均值(86.5mmHg)、夜間SBP均值(125.5mmHg)、夜間DBP均值(78.5mm-Hg)。見表3。

表3 ABPM指標(biāo)ROC曲線下面積及ABPM平均值截?cái)嘀?/p>

2.4 白晝及夜間高血壓患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的相對風(fēng)險(xiǎn) 以孕產(chǎn)婦年齡、孕前BMI、初產(chǎn)婦和ABPM時(shí)是否接受降壓治療作為調(diào)整因素納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),夜間收縮期高血壓顯著增加了APO的相對風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.232,95%CI為1.307～13.703,P=0.016)。夜間舒張期高血壓也顯示出對APO的較強(qiáng)影響,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.625,95%CI為0.312～22.085,P=0.375)。而相應(yīng)的白晝高血壓相對風(fēng)險(xiǎn)值較小(1.314 vs 1.520)。見表4。

表4 白晝及夜間高血壓患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的相對風(fēng)險(xiǎn)值

3 討 論

3.1 24h ABPM在評估PE患者預(yù)后中優(yōu)于診室血壓 妊娠期婦女血壓的管理對于預(yù)防妊娠相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。2016年發(fā)表的妊娠高血壓控制(CHIPs)的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),無論P(yáng)E發(fā)生率如何,妊娠期間的嚴(yán)重高血壓都與母兒不良妊娠結(jié)局有關(guān)[14]。在內(nèi)科高血壓研究中,ABPM在預(yù)測高血壓靶器官損害、心血管事件和藥物療效方面,已被證明比傳統(tǒng)的診室測量更好[15]。但是,ABPM可否用于妊娠期高血壓的治療和預(yù)后尚無定論。Liro等[16]對孕婦的ABPM指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),在預(yù)測早產(chǎn)和低出生體重方面,ABPM優(yōu)于常規(guī)的BP測量。Eguchi等[17]也發(fā)現(xiàn)ABPM相關(guān)指標(biāo)比診室血壓指標(biāo)能更好地預(yù)測小于胎齡兒。本研究結(jié)果顯示,終止妊娠前4周內(nèi)最高診室血壓值在不良妊娠結(jié)局亞組中并無顯著差異,而ABPM平均血壓、血壓負(fù)荷等指標(biāo)明顯與不良妊娠結(jié)局相關(guān),且具有較好的診斷價(jià)值(AUC 0.647～0.713)。由于診室環(huán)境和患者的心理因素,可能導(dǎo)致部分患者所測得診室血壓比診室外血壓明顯偏高,顯示出明顯的“白大衣高血壓”效應(yīng)[12]。同時(shí),瞬時(shí)血壓并不能準(zhǔn)確反映高血壓患者的血壓情況,尤其是已接受降壓藥物治療的患者;而測量全天血壓可全面反映患者血壓水平和治療效果。故本研究認(rèn)為,PE患者妊娠晚期ABPM部分指標(biāo)可較好地評估短期預(yù)后,比診室血壓更有價(jià)值。

3.2 ABPM可指導(dǎo)PE患者降壓藥物的合理應(yīng)用 血壓晝夜節(jié)律的變化是ABPM研究中最為廣泛的內(nèi)容之一,可使用ABPM記錄24h血壓波動(dòng)曲線,并根據(jù)晝夜節(jié)律模式直觀比較晝夜血壓變化[12]。正常人血壓波動(dòng)呈現(xiàn)晝高夜低的“杓型”,而高血壓患者夜間血壓水平升高,導(dǎo)致晝夜節(jié)律出現(xiàn)異常改變。本研究顯示,PE患者24h ABPM晝夜節(jié)律模式以非杓型及反杓型為主,分別占55.56%和34.50%。對晝夜節(jié)律異?；颊卟捎脗€(gè)體化降壓治療能有效降低各時(shí)間段血壓水平并恢復(fù)血壓節(jié)律。在PE患者的治療中,應(yīng)根據(jù)患者夜間血壓水平升高程度制定相應(yīng)的降壓治療方案:對于杓型患者以白天降壓及夜間鎮(zhèn)靜休息為主;對于非杓型患者,盡管其夜間血壓并未反跳,但應(yīng)保證藥物效果可以持續(xù)整個(gè)睡眠時(shí)間;而對于反杓型患者,可考慮睡前服藥或在夜間加用短效藥物。

相比診室血壓測量,ABPM一個(gè)極為重要的應(yīng)用價(jià)值在于其可以識別出夜間高血壓患者。一項(xiàng)針對男性及非妊娠婦女的研究顯示,單純夜間高血壓可預(yù)測血壓正常的患者的心血管結(jié)局[18]。本研究中,夜間收縮期及舒張期高血壓比相應(yīng)的白晝高血壓患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的相對風(fēng)險(xiǎn)值更高,這反映了對于妊娠晚期PE患者,夜間高血壓是不良妊娠結(jié)局的較強(qiáng)危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),妊娠中期高危孕產(chǎn)婦的夜間高血壓是子癇前期-子癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。但因該研究納入的是妊娠中期的高危孕產(chǎn)婦,部分患者仍未進(jìn)入規(guī)范的降壓治療,且患者晚間藥物使用情況不明,這可能是夜間血壓持續(xù)較高的原因。因此筆者強(qiáng)調(diào),夜間高血壓可能是反映PE患者臨床降壓效果的重要指標(biāo),對睡前降壓藥物的使用具有指導(dǎo)意義。

3.3 妊娠晚期ABPM指標(biāo)評估PE患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)估價(jià)值及意義 終止妊娠時(shí)機(jī)的選擇對于PE患者的母兒預(yù)后有重要意義。我國2020年版臨床指南提出,HDP患者血壓控制的目標(biāo)為:130～155/80～105mmHg(未并發(fā)臟器損傷)或130～139/80～89mmHg(并發(fā)臟器損傷)[7]。該目標(biāo)并未指出測量時(shí)間處于白晝或是夜間且沒有考慮患者血壓的晝夜改變節(jié)律。ABPM測量所得到的血壓平均值或許可作為更好的血壓控制目標(biāo)。本研究計(jì)算了6項(xiàng)ABPM血壓平均值的臨界值,這些取值的意義在于:患者在妊娠28周后進(jìn)行ABPM監(jiān)測,某項(xiàng)ABPM血壓均值低于相應(yīng)截?cái)嘀禃r(shí),其不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯下降;而高于相應(yīng)截?cái)嘀禃r(shí),其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率明顯增加。因此,這些ABPM截?cái)嘀悼勺鳛镻E患者孕晚期降壓治療的控制目標(biāo),并用以選擇最佳終止妊娠時(shí)機(jī)。

血壓負(fù)荷是指血壓讀數(shù)高于設(shè)定閾值的比例,表示24h、白天或夜間ABPM曲線下的面積[9]。盡管24h血壓水平是高血壓患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)[14],但是有研究指出,與血壓平均值相比,血壓負(fù)荷與心臟[19]及腎臟[20]等靶器官損傷的關(guān)系更加密切。然而近年來也有研究發(fā)現(xiàn),血壓負(fù)荷不能改善CVD風(fēng)險(xiǎn)分層[9]。筆者推測,由于患者血壓持續(xù)升高引起血管壁彈性減弱和不能及時(shí)回縮,故ABPM讀數(shù)經(jīng)常維持一較高水平,與此同時(shí)腎臟、肝臟、腦及子宮胎盤等重要靶器官因動(dòng)脈壁彈性減弱導(dǎo)致血流不暢,進(jìn)而加重其組織缺血缺氧損傷情況。但本研究發(fā)現(xiàn),孕晚期血壓負(fù)荷與血壓平均值對不良妊娠結(jié)局的預(yù)估能力幾乎沒有差異,故在以后的研究中應(yīng)去除血壓平均值的干擾,并采用更多數(shù)據(jù)以研究血壓負(fù)荷評估PE患者預(yù)后的臨床價(jià)值。

由于血壓晝夜節(jié)律變化較為抽象,有學(xué)者提出使用BVP作為血壓變化的量化指標(biāo)。BVP是指一段時(shí)間內(nèi)血壓變化程度,如界定時(shí)間為24h內(nèi),則該BVP值反映血壓晝夜節(jié)律變化[10]。在內(nèi)科高血壓機(jī)制的研究中,增加的血壓變化被認(rèn)為反映了對內(nèi)外血液動(dòng)力應(yīng)激源的心血管調(diào)節(jié)的病理生理失衡[21],因此 BVP也被作為 CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵指標(biāo)[22-23]。本研究顯示,PE患者孕晚期晝夜節(jié)律模式及BVP值對PE患者的不良妊娠結(jié)局幾乎沒有診斷價(jià)值,不同晝夜節(jié)律模式下不良妊娠結(jié)局發(fā)生率無顯著差異(P=0.250)?？赡茉蚴腔颊咭呀?jīng)處于孕晚期,血壓持續(xù)升高及晝夜節(jié)律的改變使其心血管調(diào)節(jié)功能難以恢復(fù),加上降壓藥物對腎上腺素能受體及鈣離子通道的阻滯作用,導(dǎo)致血壓夜間下降水平較小,故而晝夜節(jié)律模式呈現(xiàn)非杓型且與母胎并發(fā)癥無明顯相關(guān)性。

根據(jù)我國2020年版臨床指南,早發(fā)PE定義為需在妊娠34周前因PE終止妊娠者[7]。早發(fā)型PE患者比晚發(fā)型PE患者問題更為嚴(yán)重。本研究中患者動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測均在其妊娠晚期來院診斷為PE時(shí)進(jìn)行,但發(fā)生不良母兒事件的A組平均終止孕周為(33.03±2.69)周,沒有不良母兒事件的B組平均終止孕周為(38.59±0.94)周,研究證實(shí)早發(fā)型PE臨床處理難度更大,可能與早發(fā)型與晚發(fā)型PE患者的病理學(xué)基礎(chǔ)不同有關(guān)[1]。

總之,妊娠期血壓管理中24h ABPM優(yōu)于診室血壓。ABPM晝夜節(jié)律模式及夜間血壓水平可以為PE患者個(gè)體化降壓方案的制定提供依據(jù)。妊娠晚期24h和夜間SBP負(fù)荷可能對評估不良妊娠結(jié)局有較好的臨床價(jià)值,而血壓晝夜節(jié)律變化的應(yīng)用價(jià)值較小。根據(jù)ABPM血壓指標(biāo)得到的臨界血壓數(shù)值可為臨床降壓治療的目標(biāo)提供新的循證證據(jù)。