多西他賽聯(lián)合卡鉑治療對(duì)卵巢癌患者機(jī)體免疫狀態(tài)及血流參數(shù)的影響

羅蕙雨 張翠娟 林金鳳

廣東省陽江市人民醫(yī)院婦科，廣東陽江 529500

卵巢癌屬于婦科常見的惡性腫瘤之一，位居女性腫瘤發(fā)病率第三位，而且發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)遞增的趨勢(shì)，早期患者不出現(xiàn)明顯的臨床體征，因此多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，對(duì)患者生命安全和身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1]。目前化學(xué)藥物治療是中晚期卵巢癌主要的治療方法，鉑類藥物是臨床常用化療藥物，卡鉑屬于第二代抗腫瘤鉑類藥物，通過水解可以獲得與順鉑相同的結(jié)構(gòu)，同DNA形成復(fù)合物在多種惡性腫瘤中廣泛應(yīng)用，多西他賽屬于臨床常用的化療藥物，可以干擾細(xì)胞有絲分裂，通過抑制微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。為了合理選擇化療方案應(yīng)用在卵巢癌患者中，本研究選取于廣東省陽江市人民醫(yī)院治療的68 例晚期卵巢癌患者作為研究對(duì)象，探討多西他賽聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中的效果，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月于廣東省陽江市人民醫(yī)院治療的68 例晚期卵巢癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案不同將其分為觀察組（35 例）與對(duì)照組（33 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)確診為卵巢癌；②臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④卡氏評(píng)分＞70 分；⑤臨床隨訪資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、肺、腎等其他臟器疾病者；②合并有其他惡性腫瘤者；③復(fù)發(fā)患者。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

組別 例數(shù)年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2）卡氏評(píng)分（分）病理類型[n（%）]漿液性腺癌 黏液性腺癌 其他臨床分期[n（%）]Ⅲ期 Ⅳ期觀察組對(duì)照組t/χ2 值P 值35 33 53.30±8.21 51.79±9.50 1.130 0.260 22.41±3.06 22.15±2.97 0.574 0.567 81.12±7.54 82.05±7.90 0.801 0.424 18（51.43）17（51.52）12（34.29）12（36.36）0.081 0.960 5（14.29）4（12.12）25（71.43）21（63.64）10（28.57）12（36.36）0.471 0.492

1.2 方法

兩組患者于化療前1 d 口服地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：20180321）7.5 mg，每12 小時(shí)1 次，化療期間給予昂丹司瓊止吐治療。

觀察組患者給予多西他賽（河南省國藥醫(yī)藥集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：20180218）聯(lián)合卡鉑（意大利Corden Pharma Latina S.P.A；生產(chǎn)批號(hào)：20180412）治療，多西他賽用量：75 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)長1 h，d 1；卡鉑用量：80 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)長1 h，d 2。每21 天為1 個(gè)化療周期，休息1 周后進(jìn)行下1 周期化療，連續(xù)治療2～3 個(gè)周期。

對(duì)照組：給予紫杉醇（百時(shí)美施貴寶，藥品批號(hào)：20180418）聯(lián)合順鉑（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，藥品批號(hào)：20180512）治療，紫杉醇用量：135～175 mg/m2+生理鹽水500 mL 靜脈滴注，滴注時(shí)間3 h/次，d 1；間隔1 h 給予順鉑75 mg/m2+生理鹽水500 mL 靜脈滴注，滴注時(shí)間3 h/次，d 2。每21 天為1個(gè)化療周期，休息1 周后進(jìn)行下1 周期化療，連續(xù)治療2～3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)兩組患者治療后的情況采取電話、門診復(fù)查、家訪等形式進(jìn)行隨訪，詳細(xì)記錄患者病情，將檢查結(jié)果錄入計(jì)算機(jī)后進(jìn)行分析。比較兩組患者的療效、免疫指標(biāo)、血流參數(shù)、中位生存時(shí)間及不良反應(yīng)。

①療效。完全緩解（CR）：病灶消失超過4 周；部分緩解（PR）：病灶最大直徑之和較治療前減少≥30%，且超過4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑之和較治療前減少未達(dá)到PR，或增大未達(dá)到疾病進(jìn)展（PD）；PD：病灶最大直徑之和增加＞20%或發(fā)現(xiàn)新病灶[3]。②免疫指標(biāo)。取肝素抗凝血2 mL，對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行分離，制作成細(xì)胞懸液圖片，采用堿性磷酸酶-抗堿性磷酸酶法 （alkaline phosphatase anti alkaline phosphatase-alkaline phosphatase anti-alkaline phosphatase，APAAP） 進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)標(biāo)記測(cè)定T 淋巴細(xì)胞亞群變化情況。③血流參數(shù)。采用Phi1ips IU22彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行血流檢測(cè)，包括動(dòng)脈收縮期最大流速（PSV），血管阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）。④不良反應(yīng)。包括白細(xì)胞下降、血小板降低、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝腎功能受損。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效的比較

兩組患者的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)的比較（%，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)的比較（%，±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=33）治療前治療后t 值P 值56.41±3.22 70.49±5.12 13.772 0.000 30.15±4.06 45.89±4.24 15.863 0.000 24.64±2.94 25.51±3.11 1.203 0.233 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值54.57±4.50 62.55±6.03 6.093 0.000 1.948 0.056 5.865 0.000 29.87±3.57 35.10±5.16 4.788 0.000 0.301 0.764 9.444 0.000 25.03±3.10 26.00±2.97 1.298 0.199 0.532 0.596 0.664 0.509

2.3 兩組患者治療前后卵巢血流參數(shù)的比較

治療前，兩組患者的PSV、RI 和PI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSV 低于治療前，RI 和PI 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的PSV 低于對(duì)照組，RI、PI高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后卵巢血流參數(shù)的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后卵巢血流參數(shù)的比較（±s）

組別 PSV（cm/s） RI PI觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=33）治療前治療后t 值P 值25.51±2.30 15.51±2.03 19.285 0.000 0.35±0.08 0.78±0.10 19.865 0.000 0.60±0.08 1.40±0.10 36.957 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值26.07±3.11 17.80±2.08 12.698 0.000 0.848 0.400 4.594 0.000 0.36±0.09 0.70±0.12 13.021 0.000 0.485 0.629 2.993 0.004 0.58±0.09 1.28±0.12 26.808 0.000 0.970 0.336 4.490 0.000

2.4 兩組患者中位生存時(shí)間的比較

觀察組和對(duì)照組患者的中位生存時(shí)間分別為20個(gè)月（95%CI：18.51～21.49）和20 個(gè)月（95%CI：17.99～21.01），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.129，P=0.719＞0.05）（圖1，見封三）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌近年來發(fā)病明顯升高，隨著病情進(jìn)展容易合并腹腔積液造成患者預(yù)后變差，危及患者生命安全，即使通過積極的治療也容易復(fù)發(fā)，因此臨床卵巢癌生存率相對(duì)較低[4]。有報(bào)道指出卵巢癌的分期對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響，Ⅰ期患者五年生存率可高達(dá)90%以上，而晚期卵巢癌患者五年生存率則僅為25%左右[5]。研究發(fā)現(xiàn)侵襲與轉(zhuǎn)移一直是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特征，由于正常細(xì)胞在病理狀態(tài)下失去了極性轉(zhuǎn)換的活動(dòng)能，細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程失常，腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶生長增殖，隨著黏附松解而脫落，同時(shí)釋放多種蛋白水解酶水解胞外基質(zhì)、基膜，通過水解破壞的組織間隙向局部浸潤或經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)向遠(yuǎn)處縱深發(fā)展[6]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)化療藥物在作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也作用在正常的組織細(xì)胞中，一方面可以對(duì)胃腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)化療藥物可以導(dǎo)致大鼠胃腸道黏膜發(fā)生改變，炎癥細(xì)胞浸潤，絨毛萎縮得更加粗短，隱窩變淺乃至消失[7]；另一方面化療藥物的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致人體免疫機(jī)能紊亂，誘導(dǎo)克隆原細(xì)胞的凋亡以及細(xì)胞的損傷；此外化療藥物還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失衡，引發(fā)消化道癥狀[8]。因此合理選擇化療方法既要確保臨床療效，同時(shí)也要兼顧化療不良反應(yīng)，確保患者治療期間的用藥安全性。

本研究觀察多西他賽聯(lián)合卡鉑方案應(yīng)用于卵巢癌的治療中，卡鉑是第二代鉑類復(fù)合物抗腫瘤藥物，卡鉑的化學(xué)特征同順鉑相似，但是在腎臟毒性和耳毒性以及神經(jīng)毒性方面均低于順鉑，卡鉑通過作用在DNA 鳥嘌呤導(dǎo)致DNA 鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，對(duì)DNA 分子造成破壞，組織了螺旋解鏈過程，對(duì)DNA 合成進(jìn)行了干擾，形成細(xì)胞毒性作用，在腫瘤細(xì)胞各期起到殺傷作用[9]。有報(bào)道指出采用卡鉑體外傳代細(xì)胞系HL-60 細(xì)胞殺傷作用明顯，且有量效關(guān)系，而且在應(yīng)用過程中卡鉑的穩(wěn)定性更高，而且同非鉑類抗腫瘤藥物之間不具有交叉耐藥性，因此能夠聯(lián)合進(jìn)行化學(xué)藥物治療[10]。傳統(tǒng)的鉑類藥物順鉑在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)存在耐藥現(xiàn)象，一般是由于進(jìn)入細(xì)胞藥物濃度減少以及腫瘤細(xì)胞修復(fù)導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥，此外研究還發(fā)現(xiàn)鉑類藥物耐藥還存在凋亡信號(hào)傳導(dǎo)異常、凋亡抑制因子表達(dá)異常等情況，而且病理學(xué)研究證實(shí)小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)中會(huì)存在轉(zhuǎn)型，耐藥性顯著提升[11]。多西他賽則可以干擾細(xì)胞有絲分裂，抑制分裂期間細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展作用，同時(shí)與游離微管蛋白相互結(jié)合對(duì)細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮抑制效果，人體的血管形成因子具有促進(jìn)腫瘤血管形成的作用，多西他賽能夠抑制微血管通透性，減少血漿纖維蛋白外滲，降低了腫瘤細(xì)胞分裂和增殖過程中為血管形成提供細(xì)胞遷移的下位網(wǎng)絡(luò)[12-13]。本研究中使用的兩類化療藥物為紫杉烷類藥物和鉑類藥物，紫杉烷類藥物最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，本研究中應(yīng)用地塞米松進(jìn)行預(yù)處理并采取小劑量靜脈滴注和嚴(yán)密觀察均降低了過敏反應(yīng)的發(fā)生率，同以往研究類似[14-15]。

有研究顯示腫瘤的發(fā)生同人體免疫功能異常有關(guān)，T 淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答過程中具有重要作用，CD3+代表了總T 淋巴細(xì)胞，反映了人體免疫機(jī)能總體情況；CD4+是輔助/誘導(dǎo)T 細(xì)胞，能夠通過分泌細(xì)胞因子參與人體免疫調(diào)節(jié)，一旦T 細(xì)胞亞群比例失衡就會(huì)造成了人體免疫功能低下，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生[16-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CD3+、CD4+均高于治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示多西他賽聯(lián)合卡鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中對(duì)患者免疫機(jī)能影響更小。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示多西他賽聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中化療效果相當(dāng)。治療后，兩組患者的PSV 低于治療前，RI 和PI 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的PSV 低于對(duì)照組，RI、PI 高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示多西他賽聯(lián)合卡鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中可以改善患者卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，有助于提升治療效果。兩組患者的中位生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示多西他賽聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中對(duì)患者生存時(shí)間影響的差異不大。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），多西他賽聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案應(yīng)用在卵巢癌中均存在化療常見的不良反應(yīng)，通過給予積極對(duì)癥處理均可以緩解。本研究比較了兩種化療方案在卵巢癌中的效果，證實(shí)了多西他賽聯(lián)合卡鉑方案對(duì)患者免疫機(jī)能影響較小，可以改善患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，治療效果和生存時(shí)間無差異可能與入組患者數(shù)量少有關(guān)。兩組化療方案由于病例數(shù)方面的差異對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，對(duì)病例和隨訪結(jié)果的采集可能存在偏倚，還需要更大的樣本量進(jìn)一步研究。

圖1 生存曲線圖

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡鉑治療晚期卵巢癌有較好的效果，能明顯改善患者的免疫狀況及卵巢血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，值得臨床推廣應(yīng)用。