噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者外周血可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1和轉(zhuǎn)化生長因子-β的影響

崔婷 郭寶紅 王昕 溫晉青 趙振峰 王瑋 馬穎 韓霞 王紅英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的慢性進行性呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于老年男性患者，與吸煙關(guān)系密切，主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難，少部分患者有喘息和胸悶等癥狀，急性加重期上訴癥狀則更加明顯，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[1-2]。COPD急性加重期的主要治療原則為抗炎、擴張支氣管、吸氧等，其中擴張支氣管為主要治療方法。噻托溴銨是長效抗膽堿能藥物，可作用于M1、M3受體而使支氣管擴張，是臨床治療COPD的常用藥物[3]。比索洛爾為β受體阻滯劑，可作用于β受體而發(fā)揮擴張血管和支氣管的作用，是治療心血管疾病的主要用藥[4]，有研究表明，其也可改善COPD患者的臨床癥狀[5-6]。目前認(rèn)為COPD的發(fā)病機制主要與炎癥介導(dǎo)相關(guān)[7]。既往研究結(jié)果顯示，氣道、肺實質(zhì)、肺血管慢性炎癥是COPD的特征性改變，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-23等炎癥因子在COPD的進展過程中發(fā)揮重要作用，其在COPD患者體內(nèi)的表達(dá)水平明顯增高[8-9]。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β是氣道重塑相關(guān)蛋白，可調(diào)節(jié)肺部膠原纖維的形成，是COPD患者氣道重塑的關(guān)鍵因子，在COPD急性加重期患者體內(nèi)的表達(dá)水平明顯增高?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1是由多種細(xì)胞分泌的生物調(diào)節(jié)因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起肺損傷，加重肺功能惡化，與COPD急性加重期病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10-11]。本研究主要探討噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對老年COPD急性加重期患者外周血sTREM-1和TGF-β的影響，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.對象：2017年7月～2018年8月于我院就診的老年COPD急性加重期患者106例，按照隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，每組53例，其中試驗組患者脫落1例，對照組患者脫落2例。最后試驗組52例、對照組51例納入分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[12]中對COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即第1秒用力呼氣容積(FEV1)/(FVC)<70%,FEV1占預(yù)測值的百分比(FEV1%pred)<65%,支氣管舒張試驗陰性；(2)病程≥2年；(3)近1個月未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)需要輔助通氣等治療；(3)對本研究藥物過敏；(4)既往有肺部手術(shù)史；(5)合并肝、腎等重要臟器官嚴(yán)重病變。兩組性別、年齡、BMI、吸煙患者比例及心率、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

2.方法

(1)治療方法：兩組患者均給予祛痰、止咳、抗生素等治療。對照組患者給予噻托溴銨粉霧劑每次18 μg，每日1次霧化吸入。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予比索洛爾每次5 mg，每日1次口服。療程均為3個月。

(2)療效評估：參照《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[12]評估療效。臨床控制：臨床主要癥狀消失；顯效：臨床主要癥狀改善，咳嗽咳痰癥狀明顯緩解，肺部啰音明顯減少；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。有效率(%)=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+臨床控制例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(3)肺功能、運動耐力、病情變化指標(biāo)檢測：分別于治療前后采用肺功能檢測儀檢測患者肺功能指標(biāo)，包括FEV1、呼氣高峰流量(PEFR)、FEV1/用力呼氣容積(FVC)。按照參考文獻[13]中的方法測量治療前后患者6 min步行距離(6MWD)以評估運動耐力。采用COPD評估測試問卷(CAT)[14]評估患者病情變化，總分為40分。

(4)血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及腦鈉肽(BNP)水平檢測：分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血10 ml，以4 000 r/min的速度離心10 min后靜置取上清液備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及BNP水平，試劑盒購于美國RD公司，所有操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。根據(jù)治療前血清BNP水平將103例患者分為BNP正常組(BNP<100 pg/ml)80例和BNP升高組(BNP≥100 pg/ml)23例。

結(jié) 果

1.兩組患者療效比較：治療后試驗組有效率(90.38%,47/52)高于對照組(70.59%，36/51)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.480，P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者療效比較(例)

2.兩組患者治療前后肺功能、運動耐力及CAT評分比較：治療前兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD及CAT評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同組治療前，CAT評分均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后試驗組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于對照組，CAT評分低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能、運動耐力及CAT評分比較

3.兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較：治療前兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后試驗組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較

4.BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較：BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較

討 論

COPD以持續(xù)性不可逆性氣流受限為主要特征，是老年患者的常見慢性疾病之一，也是導(dǎo)致呼吸衰竭的主要原因，近年來，由于空氣污染和人口老年化的加重，COPD的發(fā)病率和死亡率也越來越高[15]。COPD急性加重時，患者呼吸道痙攣，易導(dǎo)致呼吸困難，危及生命，因此，目前普遍認(rèn)為擴張氣管、緩解痙攣是COPD急性加重期時最主要的治療措施[15-16]。霧化吸入噻托溴銨氣霧劑是目前臨床常用的緩解癥狀方法，但隨著臨床應(yīng)用的增多和病程的延長，部分患者對噻托溴銨的耐藥性逐漸增大，臨床療效逐漸變差[17]。臨床研究表明，比索洛爾不僅有一定的支氣管擴張作用，而且可減少心肌耗氧量，從而改善患者呼吸困難等癥狀[18-19]。

低氧血癥和高碳酸血癥可使COPD急性加重期患者交感神經(jīng)興奮，引起心率加快，心肌耗氧量增加，進而加重呼吸困難[20]。比索洛爾屬于β受體阻滯劑，可作用于心肌和氣管，主要作用于心臟，減慢心率，明顯減少心肌耗氧量；噻托溴銨屬于膽堿類受體阻滯劑，可選擇性作用于支氣管上的M型受體，舒張氣道，減少氣道腺體分泌，二者聯(lián)合應(yīng)用可明顯減輕COPD急性加重期患者的臨床癥狀，改善其肺功能[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的有效率高于單純使用噻托溴銨粉霧劑。治療后兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同組治療前，CAT評分均低于同組治療前，且治療后試驗組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于對照組，CAT評分低于對照組。以上結(jié)果證實噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對老年COPD急性加重期的療效更好，同時能明顯改善患者的肺功能，增加運動耐力，減輕病情。治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于同組治療前，且治療后試驗組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于對照組。hs-CRP是反映炎癥和感染的主要指標(biāo)，IL-17和IL-23是參與肺部炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子。COPD患者肺部長期低氧和高碳酸血癥刺激使氣道、肺血管、肺泡等長期處于慢性炎癥狀態(tài)，COPD急性發(fā)作時，IL-23水平迅速升高，激活I(lǐng)L-23、IL-17等炎癥因子和各種炎癥細(xì)胞，趨化中性粒細(xì)胞游離于氣道，加重炎癥反應(yīng)。比索洛爾可通過改善患者低氧血癥對氣道的損傷和刺激作用，從而減輕炎癥反應(yīng)[22]，因此試驗組患者炎癥因子改善更加明顯。

sTREM-1是炎癥相關(guān)性免疫球蛋白，可表達(dá)于炎癥細(xì)胞，也可表達(dá)于呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，是新發(fā)現(xiàn)的炎癥相關(guān)的早期標(biāo)志物。越來越多的研究認(rèn)為sTREM-1與呼吸系統(tǒng)疾病具有相關(guān)性，在COPD急性加重期患者體內(nèi)明顯升高，且與肺功能呈正相關(guān)，可作為COPD急性加重的標(biāo)志物[23]。sTREM-1作為重要的呼吸道炎性因子，參與COPD的發(fā)生發(fā)展過程，sTREM-1可調(diào)控腫瘤壞死因子(TNF)和IL-6等炎癥因子的表達(dá)，減輕炎癥因子對肺臟及全身各組織的傷害，從而改善患者臨床癥狀[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清sTREM-1水平均低于同組治療前，且治療后試驗組低于對照組，與既往研究結(jié)果一致[25]。TGF-β是炎癥細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)因子，在COPD患者體內(nèi)不僅具有放大炎癥反應(yīng)的作用，而且是參與氣道重塑的關(guān)鍵因子[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清TGF-β水平均低于同組治療前，且治療后試驗組低于對照組。樊曉曦[26]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清TGF-β水平增高，且在肺阻塞程度越大，其水平越高，TGF-β一方面參與級聯(lián)炎癥反應(yīng)過程，放大炎癥反應(yīng)，另一方面可通過刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞，分泌膠原纖維，促進膠原增生，并抑制膠原纖維降解，使膠原纖維城沉積于氣道，參與氣道重塑的過程。我們推測比索洛爾可能通過抑制膠原纖維的沉積，從而改善患者氣道重塑，但還需要進一步研究驗證。同時本研究中23例患者治療前血清BNP水平升高，即存在心功能障礙，但BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，排除了BNP升高對血清TGF-β、sTREM-1水平的影響。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對老年COPD急性加重期患者的療效較好，能明顯改善其肺功能，增加運動耐力，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者氣道重塑，適合在臨床中應(yīng)用。