心臟右向左分流與家族聚集性前庭性偏頭痛的相關(guān)性研究

張李娜 吉林祝 侯辰 唐鵬 劉鵬

前庭性偏頭痛(VM)是常見的眩暈類疾病，患病率約為3.2%[1]，在眩暈患者中發(fā)病率約為11.67%[2]。其臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的眩暈頭暈和不同程度的偏頭痛。由于VM的概念提出時間較短，其具體發(fā)病機制仍在研究中，目前各指南中記錄的發(fā)病機制及治療策略基本參照偏頭痛。現(xiàn)有研究共識認為，偏頭痛的發(fā)病機制與卵圓孔未閉(PFO)密切相關(guān)[3-4]，且研究發(fā)現(xiàn)，VM患者的PFO發(fā)病率亦高于正常人群，尤其是在伴有頭痛癥狀的VM患者中，PFO發(fā)病率明顯偏高[5]。由于PFO是最常見的心臟右向左分流(RLS)病因，約占導(dǎo)致心臟RLS疾病的95%以上，所以目前將臨床心臟RLS陽性結(jié)果認為等同于PFO。同時，研究發(fā)現(xiàn)部分VM有家族聚集傾向，可由常染色體顯性方式遺傳[6]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，基因可能從發(fā)病機制層面影響VM的相關(guān)癥狀[7]，且家族聚集型VM患者的焦慮抑郁等癥狀的治療難度更大[8]。為了評價PFO與VM家族聚集的相關(guān)性，進一步闡明基因?qū)M發(fā)病機制的影響，本研究采用超聲下右心聲學(xué)造影對家族聚集性及散發(fā)性VM患者的心臟RLS發(fā)生情況及嚴重程度進行觀察并比較。

對象與方法

1.對象：2018年4月～2020年4月于我院眩暈門診就診的VM患者427例。診斷標準：VM的診斷標準參照2012年國際頭痛學(xué)會和巴蘭尼學(xué)會共同制定的關(guān)于VM的診斷標準[7]。排除標準：(1)合并有明確其他原因?qū)е碌难灱膊。?2)既往有明確的心臟器質(zhì)性疾??；(3)既往曾長期服用耳毒性藥物，相關(guān)檢查明確有因此導(dǎo)致的器質(zhì)性前庭功能損傷。根據(jù)是否有家族聚集傾向?qū)?27例VM患者分為家族聚集型組(136例)和散發(fā)型組(291例)。所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料：收集患者一般資料，包括年齡、性別、是否有家族聚集性、是否有頭痛或視覺先兆癥狀。

(2)超聲下右心造影檢查方法：將8 ml生理鹽水、1 ml空氣、1 ml靜脈血充分震蕩混合之后制成造影劑，分別于靜息狀態(tài)下及患者行valsalva動作時經(jīng)左側(cè)肘靜脈迅速注入，超聲下在左心系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)微氣泡顯影即認為存在心臟RLS。在右心系統(tǒng)充滿微氣泡后，超聲下連續(xù)觀察3～5個心動周期，統(tǒng)計期間在左心系統(tǒng)出現(xiàn)微氣泡信號數(shù)量，可反應(yīng)心臟RLS的嚴重情況。以右心完全顯影后左心內(nèi)微泡出現(xiàn)的數(shù)量將心臟RLS分為3個級別：1級(輕度)：≤10個微泡(少量分流)；2級(中度)：>10個微泡(中量分流)；3級(重度)：左心內(nèi)微泡呈密集狀，整個心腔渾濁(大量分流)[9]。統(tǒng)計所有患者心臟RLS發(fā)生情況，并根據(jù)RLS嚴重程度將427例VM患者分為無RLS(263例)、輕度RLS(57例)、中度RLS(78例)及重度RLS組(29例)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較：家族聚集型組患者中男58例(42.65%)，女78例(57.35%)，年齡38～69歲，平均年齡(54.26±7.86)歲；散發(fā)型組患者中男134例(46.05%)，女157例(53.95%)，年齡47～76歲，平均年齡(61.37±6.21)歲。兩組患者性別構(gòu)成比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而散發(fā)型組患者年齡高于家族聚集型組(P<0.05)。

2.兩組患者心臟RLS發(fā)生率比較：家族聚集型組中47例(34.55%)患者檢出心臟RLS陽性，89例(65.45%)患者未檢出心臟RLS。散發(fā)型組中117例(40.21%)患者檢出心臟RLS陽性，174例(59.59%)患者未檢出心臟RLS。兩組患者心臟RLS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.不同心臟RLS嚴重程度組VM患者的頭痛發(fā)生率比較：無RLS組、輕度RLS組、中度RLS組及重度RLS組患者頭痛發(fā)生率分別為33.08%(87/263)、50.88%(29/57)、62.82%(49/78)及96.55%(28/29)。4組患者頭痛發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，心臟RLS程度越重，患者頭痛發(fā)生率越高(P<0.001)。

4.不同心臟RLS嚴重程度組患者視覺先兆發(fā)生率比較：無RLS組、輕度RLS組、中度RLS組及重度RLS組患者視覺先兆癥狀發(fā)生率分別為15.59%(41/263)、26.32%(15/57)、71.79%(56/78)及65.52%(19/29)。輕、中、重度RLS組患者視覺先兆發(fā)癥狀生率均高于無RLS組，中、重度RLS組患者視覺先兆癥狀發(fā)生率均高于輕度RLS組(P<0.001)。

討 論

VM是眩暈類疾病中最常見的原因之一，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的中重度眩暈或頭暈癥狀，持續(xù)時間較長、癥狀較重，嚴重影響患者的正常工作及生活。目前VM發(fā)病的可能機制基本參照偏頭痛，偏頭痛患者中合并PFO者可達40%～60%[3]，尤其是有先兆偏頭痛患者的PFO患病率更高[10]。經(jīng)胸壁右心聲學(xué)造影超聲心動圖(TTE)因其操作簡單且敏感性高，被廣泛應(yīng)用于臨床上對于PFO的篩查工作。TTE檢查結(jié)果陽性提示患者存在心臟RLS，由于PFO是最常見的心臟RLS病因，約占導(dǎo)致心臟RLS疾病的95%以上，所以目前將臨床心臟RLS陽性結(jié)果認為等同于PFO。

相關(guān)研究認為，由于PFO的存在使靜脈代謝產(chǎn)物可直接通過PFO而繞過肺部循環(huán)代謝，從而更多地直接進入腦循環(huán)，刺激血管及三叉神經(jīng)，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[11]。此外，氧含量較低的靜脈血通過PFO直接進入動脈系統(tǒng)，也可能引發(fā)易感個體偏頭痛[12]。同時另一項研究認為，心臟存在RLS后，會有一些微栓子顆粒或小氣泡進入顱內(nèi)循環(huán)，可能誘發(fā)皮層擴布抑制(CSD)[13]。有研究對比了PFO封堵術(shù)前后患者的偏頭痛相關(guān)癥狀改變，發(fā)現(xiàn)87.5%的偏頭痛患者在PFO封堵術(shù)后自覺癥狀減輕，且高達97%伴典型先兆的偏頭痛患者行PFO封堵術(shù)后先兆癥狀消失，更支持PFO與偏頭痛具有強烈相關(guān)性[14]。目前認為，PFO可以誘發(fā)VM患者出現(xiàn)眩暈或頭暈癥狀的可能機制如下：尾側(cè)臂旁核同時接受來自三叉神經(jīng)和前庭神經(jīng)的神經(jīng)沖動，而CSD會激活該核團，從而同時產(chǎn)生頭痛和眩暈癥狀[15]；同時，血清素、5-羥色胺等通過PFO而繞過肺部循環(huán)代謝的靜脈代謝產(chǎn)物，可能同時刺激三叉神經(jīng)及內(nèi)耳的前庭神經(jīng)，誘發(fā)頭痛及眩暈發(fā)作[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，VM是一個多基因遺傳病，家族性VM在VM中約占33.3%[17]。普遍認為基因會促使VM的發(fā)生發(fā)展，但具體機制尚不明確[18]。目前發(fā)現(xiàn)的與VM發(fā)病有關(guān)基因包括SCN1A、ATP1A2、CACNA1A、KCNB2等[19]。基因在VM發(fā)病機制中的作用仍不明確，但普遍發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者會出現(xiàn)腦細胞外離子濃度的劇烈變化，認為該變化可能誘發(fā)CSD現(xiàn)象，從而可以解釋進一步頭痛癥狀的發(fā)生原因。而另一項研究認為，基因變異可能導(dǎo)致原本負責(zé)調(diào)節(jié)體液穩(wěn)態(tài)的離子通道出現(xiàn)功能障礙，從而誘發(fā)頭痛和眩暈癥狀[18]。此外，偏頭痛患者頭痛發(fā)作時被檢測到毛細血管內(nèi)皮細胞外Na+濃度升高，考慮與Na+-K+-ATP酶活性增高有關(guān)，而該酶活性增高可能亦是由于某基因突變導(dǎo)致的膜轉(zhuǎn)運體功能異常所致[20]。同時，目前研究認為基因與眩暈癥狀的關(guān)系可能機制為基因突變可能導(dǎo)致內(nèi)耳離子穩(wěn)態(tài)失衡，從而使得內(nèi)耳電位異常、功能紊亂，進而出現(xiàn)眩暈或頭暈等內(nèi)耳相關(guān)癥狀[21]。

本研究采取超聲下右心聲學(xué)造影的檢查方法對家族聚集性及散發(fā)性VM患者的心臟RLS發(fā)生情況及嚴重程度進行觀察并比較，總結(jié)PFO與VM的家族聚集的相關(guān)性，從而為VM的診斷及治療提供進一步理論依據(jù)。研究結(jié)果提示，家族聚集型組散發(fā)型組患者心臟RLS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示基因影響VM癥狀的發(fā)生機制與PFO無明顯相關(guān)性，兩者對于VM的病理生理機制層面的影響可能為獨立因素。同時，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟RLS的嚴重程度與VM患者頭痛及視覺先兆的發(fā)生率明顯相關(guān)，提示VM的頭痛及視覺先兆等伴隨癥狀的發(fā)生與PFO的關(guān)系更為密切，進一步推測伴有頭痛和視覺先兆的VM患者的發(fā)病機制可能與不伴相關(guān)癥狀的VM患者之間存在差異。其中重度RLS患者視覺先兆癥狀的發(fā)生率較中度RLS偏低，考慮可能與樣本量不足導(dǎo)致的觀察結(jié)果誤差或其潛在致病機制差異有關(guān)。提示心臟RLS程度越重，患者出現(xiàn)視覺先兆癥狀的概率可能越高。但本研究結(jié)果中顯示的重度RLS患者出現(xiàn)視覺先兆癥狀的概率較中度RLS偏低，可能與樣本量不足導(dǎo)致的觀察結(jié)果誤差或其潛在致病機制差異有關(guān)。

本研究的局限之處在于缺乏對VM患者進行心臟RLS封堵術(shù)后各癥狀改善程度的研究數(shù)據(jù)，因此有待長期隊列研究觀察得出結(jié)論。綜上，本研究結(jié)果提示VM患者家族聚集性與PFO之間無明顯相關(guān)性，基因與PFO可能是獨立的導(dǎo)致VM癥狀的兩個因素，VM患者PFO發(fā)生情況與其頭痛或視覺先兆的癥狀有密切關(guān)系，且PFO引起的心臟RLS程度越嚴重，VM患者越容易出現(xiàn)頭痛及視覺先兆癥狀。