血栓、腺病毒載體疫苗與信任危機(jī)

瞻云

2021年1月22日，印度血清研究所。阿斯利康疫苗主要由該研究所生產(chǎn)

4月14日，丹麥政府宣布，全面停用阿斯利康公司研發(fā)的新冠疫苗。丹麥成為全球首個(gè)做出這一決定的國家。更令人驚悚的是，丹麥藥物安全部門代理主任埃里克森在宣布停用消息的發(fā)布會(huì)上突然昏倒在地，被一旁的工作人員緊急送醫(yī)。

此前的2020年11月23日，英國阿斯利康公司公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果表明，其開發(fā)的腺病毒載體疫苗AZD1222平均有效率為70%，距離輝瑞、莫德納信使RNA疫苗95%的有效率低了很多，但已經(jīng)達(dá)到WHO基本要求的50%有效率。

阿斯利康疫苗不良反應(yīng)率高

2021年1月底，歐盟委員會(huì)授予阿斯利康疫苗上市許可。2月以后，歐盟所有成員國開始進(jìn)行疫苗注射。3月11日，丹麥多人在接種阿斯利康疫苗后產(chǎn)生血栓，甚至有一人死亡。13日，挪威3名醫(yī)護(hù)人員接種阿斯利康疫苗后，因嚴(yán)重血栓而住院。

3月14日，意大利一名教師在接種阿斯利康疫苗后的第二天死亡。同日，法國國家藥物安全署公布了阿斯利康疫苗的不適人群比例：總副作用比率為0.66%，是輝瑞疫苗不良反應(yīng)率（0.19%）、莫德納疫苗不良反應(yīng)率（0.12%）的數(shù)倍。

所有不良反應(yīng)中，有68%出現(xiàn)臨時(shí)和輕微反應(yīng);11%出現(xiàn)惡心、嘔吐反應(yīng);9.3%的神經(jīng)系統(tǒng)受到影響，出現(xiàn)頭痛、頭暈反應(yīng)。

阿斯利康疫苗的高不良反應(yīng)率，引起了歐洲民眾的恐慌。早先，歐洲藥品管理局便積極解釋稱，500萬人接種阿斯利康疫苗，僅發(fā)現(xiàn)了30例血凝案例，沒有跡象表明接種疫苗與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。阿斯利康公司也表示，從超過1000萬份的安全數(shù)據(jù)中，沒有發(fā)現(xiàn)阿斯利康疫苗引起肺栓塞以及深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。

但丹麥、挪威、保加利亞等多國，終止或暫停了阿斯利康疫苗的接種，意大利、奧地利、盧森堡等多國，則暫停了涉嫌問題批次的注射;雖然法國、德國、西班牙等國表示將繼續(xù)使用阿斯利康疫苗，但并沒有否定疫苗風(fēng)險(xiǎn)。

2021年4月14日，丹麥藥物安全部門代理主任埃里克森在發(fā)布會(huì)上昏倒（視頻截圖）

/阿斯利康疫苗引起自身免疫反應(yīng)后，形成的抗體進(jìn)入血液會(huì)與血小板發(fā)生相互作用。/

3月18日，歐洲藥品管理局（EMA）出具的調(diào)查結(jié)果，同樣否定了阿斯利康疫苗與血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。但3月19日《華爾街日?qǐng)?bào)》的報(bào)道顯示，挪威和德國研究人員確定了阿斯利康疫苗與血栓報(bào)告的潛在聯(lián)系：阿斯利康疫苗引起自身免疫反應(yīng)后，形成的抗體進(jìn)入血液會(huì)與血小板發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致血栓的形成。

挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院血液學(xué)教授兼首席醫(yī)師霍爾姆，更是直言不諱地表示：這些人會(huì)產(chǎn)生這樣的免疫反應(yīng)，只能是疫苗的原因。3月29日，歐洲藥品管理局不得不再次召開會(huì)議，繼續(xù)調(diào)查阿斯利康疫苗血栓事件;當(dāng)日，加拿大暫停了55歲以下人群的阿斯利康疫苗注射;30日，德國暫停了60歲以下^群的阿斯利康疫苗注射。

雖然相關(guān)機(jī)構(gòu)和政府不停保證阿斯利康疫苗的安全性，但民眾對(duì)疫苗的信任度卻越來越低。YouGov的一項(xiàng)民意調(diào)查顯示，認(rèn)為阿斯利康疫苗安全的德國人只有32%，持同樣意見的法國人則低至23%。

一個(gè)實(shí)驗(yàn)奠基了整個(gè)免疫學(xué)科

作為一種需要外源性注射的物質(zhì)，疫苗從誕生開始，就注定了無法與民眾建立100%的信任關(guān)系。

早在10世紀(jì)的中國，在與天花長期斗爭的過程中，唐宋時(shí)期的人們觀察到與天花膿瘡接觸過的人可能不會(huì)感染的現(xiàn)象，在長久的摸索過程中，發(fā)明了人痘技術(shù)。

該技術(shù)采用感染者的痘痂，或者烘干，或磨成粉，或直接放入健康人的鼻子內(nèi)，令健康民眾感染少量病毒，從而獲得免疫能力。

通過這種原始的方法，古人的確有較低的可能性獲得免疫，但也存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)。免疫能力稍低的人群，可能因感染而死亡，死亡率高達(dá)2%，雖然比起天花30%以上的致死率已經(jīng)低了很多，但已相當(dāng)于新冠病毒的死亡率。

這樣高的死亡率，導(dǎo)致大眾寧愿冒著風(fēng)險(xiǎn)，也不愿接種人痘。在疫情嚴(yán)重的地區(qū)，大多數(shù)民眾也是抱著死馬當(dāng)活馬醫(yī)的態(tài)度，對(duì)人痘疫苗毫無信任可言。

以道光和咸豐年間暴發(fā)于杭州的天花疫情來看，哪怕疫情最嚴(yán)重的地區(qū)，人痘疫苗接種率也不超過50%。

人痘技術(shù)于1688年傳入了俄國，1721年傳入英國，1743年傳入德國，然后是整個(gè)歐洲，隨后又傳入日本等亞洲其他國家。一直到1796年5月14日，人類免疫史翻開了新的一頁。

英國醫(yī)學(xué)博士愛德華·琴納從奶場女工手上的牛痘膿包中，取出相應(yīng)的物質(zhì)，注射給了一個(gè)8歲男孩。該男孩患牛痘康復(fù)后，不再感染天花。這個(gè)實(shí)驗(yàn)震驚了世界，并在后來奠基了整個(gè)免疫學(xué)科。

疫苗污染引反接種運(yùn)動(dòng)初潮

由于跨時(shí)代的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，在整個(gè)19世紀(jì)，天花疫苗被認(rèn)為能夠提升民族自豪感和政府的威望，從而被政府要求強(qiáng)制注射。但由于這個(gè)時(shí)代缺乏相應(yīng)的保護(hù)和滅菌方法，疫苗經(jīng)常遭到其他病原體的污染，導(dǎo)致接種者感染其他可怕的傳染?。ɡ缑范荆?，這為疫苗信任危機(jī)埋下重重伏筆。

上圖：人痘技術(shù)

1796年5月14日，英國醫(yī)學(xué)博士愛德華·琴納給一個(gè)8歲男孩注射牛痘膿包提取物

/有的病毒并不容易減毒或滅活;有的減毒之后可能返祖重新獲得毒力。/

18世紀(jì)中葉以來，西方一直存在反疫苗主義聲音。在1830年代，經(jīng)過第一代疫苗接種，天花發(fā)病率明顯下降之后，一場聲勢浩大的反接種運(yùn)動(dòng)興起。

19世紀(jì)末，細(xì)菌學(xué)說流行，雖然人們并不知道病毒的存在，但對(duì)人體免疫機(jī)制有了更深的認(rèn)識(shí)。法國著名微生物學(xué)家路易斯·巴斯德，經(jīng)過長期的實(shí)驗(yàn)，成功掌握了減弱微生物毒性的物理、化學(xué)、生物等方法，并成功制作出了炭疽疫苗、狂犬疫苗等各類疫苗。

20世紀(jì)前后，白喉、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹等疫苗，也被先后發(fā)明出來。這被稱為第一次疫苗革命。此時(shí)的減活或者滅活疫苗，由于包含整個(gè)病原微生物，相較于后世各類生物技術(shù)疫苗，又被稱為傳統(tǒng)疫苗。

在這些疫苗被發(fā)明之前，因?yàn)樘旎?、白喉等病毒的感染，各國嬰兒出生時(shí)的死亡率高達(dá)20%，而活下來的嬰兒，又有20%活不過5歲。隨著兒童死亡率的全面降低，人們對(duì)疫苗的信任度提升。

但傳統(tǒng)疫苗方法依然存在一定的缺點(diǎn)：有的病毒并不容易減毒或滅活;有的減毒之后可能返祖重新獲得毒力;也有的病毒在滅活之后，免疫抗原也會(huì)消失，失去免疫作用。

群體事故摧毀公眾信任

由于上述原因，早期疫苗事故常有發(fā)生。1955年的春天，美國發(fā)生了極其嚴(yán)重的疫苗安全事件——脊髓灰質(zhì)炎疫苗事故。

當(dāng)時(shí)，加州伯克利的卡特實(shí)驗(yàn)室在制造脊灰疫苗時(shí)，因用福爾馬林對(duì)病毒進(jìn)行滅活處理不夠徹底，導(dǎo)致疫苗中出現(xiàn)了活體病毒。這些活體病毒最終被注射入兒童的身體，導(dǎo)致12萬兒童中的4萬人受到感染，113人終身癱瘓，56人患上麻痹型脊髓灰質(zhì)炎，5名兒童死亡。

這一次嚴(yán)重的疫苗事故，導(dǎo)致美國民眾對(duì)疫苗安全的信任降到了冰點(diǎn)。即便美國后來建立了極為嚴(yán)格的疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)，且隨著減毒活疫苗技術(shù)的進(jìn)步，疫苗質(zhì)量更均一、穩(wěn)定，疫苗也依舊沒有取得民眾的信任。

時(shí)至今日，美國依舊還有小部分民眾完全不相信疫苗，不僅不給孩子注射，甚至形成了反疫苗組織。2016年1月，臉書創(chuàng)始人扎克伯格在社交網(wǎng)絡(luò)上曬出女兒打疫苗的照片，引起反疫苗人士的激烈抨擊。

2020年4月20日，反疫苗人士在美國加州州議會(huì)大廈外面抗議

20世紀(jì)中葉之后，發(fā)生了第二次疫苗技術(shù)革命。從病原體中分離、提取出具有免疫原性的蛋白組分，然后制成的疫苗，被稱為類毒素疫苗;以化學(xué)方法提取、純化細(xì)菌表面的夾膜多糖，然后制成的疫苗，被稱為多糖一蛋白結(jié)合疫苗。

由于規(guī)避了完整病毒帶來的風(fēng)險(xiǎn)，比起傳統(tǒng)疫苗，類毒素疫苗和結(jié)合疫苗的安全性更高。

20世紀(jì)70年代之后，隨著分子生物學(xué)、基因工程學(xué)的飛速發(fā)展，出現(xiàn)了重組核酸技術(shù)。該技術(shù)可以直接重組幾乎所有的免疫原基因，并可通過細(xì)菌或病毒作為載體進(jìn)行表達(dá)，生產(chǎn)疫苗。

這種技術(shù)不僅過程簡單高效，成本低廉，也讓疫苗的安全性得到了飛躍式的提升。

80年代末90年代初，科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)處理的外源裸基因能夠在肌肉細(xì)胞中表達(dá)，其合成的蛋白能夠引起免疫應(yīng)答。該現(xiàn)象引起了核酸免疫研究的熱潮。

1960年4月24日，美國市民帶孩子接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗

/腺病毒可在體內(nèi)長期存在，不僅免疫時(shí)間長，免疫程度也更強(qiáng)。/

1995年，美國紐約科學(xué)院召開了專門研討核酸疫苗（包括信使RNA和DNA疫苗）的會(huì)議，標(biāo)志著第三次疫苗革命的開始。該技術(shù)不僅可以制造流感、乙肝、瘧疾等常規(guī)病原體疫苗，甚至能制造出癌胚抗原疫苗，對(duì)各類腫瘤進(jìn)行靶向治療。

雖然核酸疫苗（如輝瑞、莫德納的信使RNA疫苗）具有廣闊的應(yīng)用前景，但就目前來說，相較于一二代疫苗，它的風(fēng)險(xiǎn)問題，依舊還需要足夠的時(shí)間去檢驗(yàn)。

生產(chǎn)效率和事故風(fēng)險(xiǎn)的平衡

不同于核酸疫苗，腺病毒載體疫苗主要用到的是基因工程技術(shù)。原理雖然并不復(fù)雜，但卻是全新的挑戰(zhàn)。腺病毒很容易感染人體，但危害性較低，只需要把新冠病毒的S蛋白基因插入腺病毒，然后讓它在人體內(nèi)表達(dá)，便能讓人獲得對(duì)于新冠病毒的免疫能力。

但問題是，感染過腺病毒的人，體內(nèi)有著對(duì)腺病毒特異攻擊的抗體，這會(huì)降低甚至免除疫苗的效果。這也是阿斯利康疫苗的有效率會(huì)比輝瑞等疫苗低很多的原因。

腺病毒載體疫苗之所以被重視，是因?yàn)橄俨《究稍隗w內(nèi)長期存在，不僅免疫時(shí)間長，免疫程度也更強(qiáng)。但血栓事件，有可能和阿斯利康疫苗的高免疫反應(yīng)有關(guān)?？偟膩碚f，由于疫苗安全存在的歷史問題，民眾對(duì)新興的疫苗技術(shù)會(huì)產(chǎn)生本能的懷疑。

哪怕信使RNA疫苗并沒有出現(xiàn)明顯的事故，也已經(jīng)讓大眾心生疑慮。出事故的阿斯利康疫苗和強(qiáng)生疫苗，都采用腺病毒載體技術(shù)，則更是直接勾起大眾負(fù)面的歷史記憶。

但面對(duì)失控的全球疫情，相關(guān)制藥公司又不得不研究和生產(chǎn)效率更高的信使RNA疫苗和腺病毒載體疫苗。急著上市，就必須承擔(dān)相應(yīng)的事故風(fēng)險(xiǎn)。

無論怎樣，至少在較長一段時(shí)間內(nèi)，大眾難以對(duì)阿斯利康疫苗抱以信任。也有不少人，將繼續(xù)對(duì)信使RNA疫苗持觀望態(tài)度。要知道，安全性足夠高的滅活疫苗，何嘗不是經(jīng)過幾十年發(fā)展才成熟的。