1例中藥與伏立康唑相互作用的病例分析

羅偉偉，李 麗，金建峰，陽 平

0 引言

伏立康唑可治療侵襲性曲霉菌病、耐氟康唑的侵襲性念珠菌病以及足放線菌、鐮刀菌屬等引起的嚴(yán)重感染。真菌感染治療療程較長，如侵襲性曲霉菌病抗真菌治療最短需6～12周，對于免疫抑制患者，甚至需數(shù)月至數(shù)年[1]，因此，患者通常需要出院后口服序貫治療。腫瘤合并真菌感染患者常同時(shí)服用中藥與伏立康唑，引起伏立康唑血藥濃度波動(dòng)。本文就1例臨床藥師參與肺癌合并肺曲霉病患者的治療方案進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提出伏立康唑和中藥合用的給藥建議，為臨床提供參考。

1 病例資料

患者，男，73歲，身高172 cm，體重58 kg，因確診肺癌1年，自2018年11月起規(guī)律行4次白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后，癥狀改善，咳嗽好轉(zhuǎn)。2019年10月患者再次出現(xiàn)咳嗽，無咳痰，無畏寒發(fā)熱，于2019年10月20日擬“肺癌”收住院，入院查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物，均正常，血液曲霉IgG抗體定量檢測>500 AU/ml，肺部CT提示左肺上葉支氣管閉塞，入院后第3天行支氣管鏡檢查并將肺泡灌洗液送培養(yǎng)，鏡下壞死物表面類似霉菌感染，故經(jīng)驗(yàn)性加用伏立康唑200 mg,q12h，靜滴治療，之后患者肺泡灌洗液培養(yǎng)提示曲霉菌陽性，給藥第5日(2019年10月28日)測定伏立康唑血藥谷濃度為5.7 μg/ml，考慮患者雖血藥谷濃度輕度升高，但未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，且此治療劑量下咳嗽較前減少，因此未調(diào)整劑量，出院后繼續(xù)口服治療伏立康唑片200 mg，q12h。出院9 d后，患者咳嗽加重，咳少量白痰，無畏寒發(fā)熱，于2019年11月11日再次住院。

2 治療經(jīng)過

入院行痰培養(yǎng)后繼續(xù)口服伏立康唑片200 mg，q12h，抗真菌治療。查患者肝腎功能、血常規(guī)正常，曲霉IgG抗體定量檢測>500 AU/ml，肺部CT提示左肺上葉支氣管閉塞，兩肺支氣管病變伴感染，與2019年10月20日肺部CT相似。入院次日測伏立康唑血藥谷濃度為0.3 μg/ml，低于有效谷濃度范圍(0.5～5 μg/ml)，伏立康唑血藥濃度不達(dá)標(biāo)引起咳嗽加重可能性大。藥師詢問患者出院期間有無遵醫(yī)囑用藥、飲食結(jié)構(gòu)及藥物使用有無變化，患者訴出院后每日口服靈芝孢子粉2 g/次，3次/d，輔助抗腫瘤，并同時(shí)口服麝香保心丸45 mg/次，3次/d，治療室性早搏，但入院后已停用。此次測得血藥谷濃度較2019年10月28日所測的血藥濃度(5.7 μg/ml)明顯偏低，根據(jù)時(shí)間相關(guān)性，考慮可能為靈芝孢子粉及麝香保心丸引起伏立康唑血藥濃度降低，目前兩中藥均已停用，囑繼續(xù)原劑量服用伏立康唑片。2019年11月17日患者訴夢魘增多伴幻覺，并出現(xiàn)黃視綠視，查伏立康唑血藥谷濃度為6.2 μg/ml，隨即將伏立康唑劑量減為150 mg，q12h，劑量調(diào)整后患者述幻覺、夢魘增多較前好轉(zhuǎn)，修改給藥方案后第5日(2019年11月22日)，測得伏立康唑血藥谷濃度為2.4 μg/ml(見圖1)，該劑量持續(xù)用藥至出院，未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。2019年11月25日患者出院前復(fù)測曲霉IgG抗體定量檢測，為260 AU/ml，較前明顯下降，咳嗽次數(shù)較前好轉(zhuǎn)。

圖1 伏立康唑血藥谷濃度變化趨勢圖

3 分析

3.1 中藥與伏立康唑相互作用及其機(jī)制分析 伏立康唑的代謝呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，年齡、體重、合并癥、合用藥物、飲食因素以及肝腎功能均會(huì)影響伏立康唑的血藥濃度[1]。伏立康唑在肝臟中主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶中的CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝[2]，其既不是P-糖蛋白的底物，也不是P-糖蛋白的抑制劑[3]，并不通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝[4]，因此與伏立康唑相關(guān)的相互作用主要是對CYP酶的影響。其中CYP2C19為其主要代謝酶，CYP2C9、CYP3A4在伏立康唑的整體代謝中的作用較小，伏立康唑與CYP3A4的親和力約為CYP2C19的1/50[5]。CYP3A4是人類CYP系統(tǒng)中最豐富的同工酶，約占人肝臟CYP酶系統(tǒng)的29%和胃腸道CYP酶系統(tǒng)的70%[4]，因此，CYP3A4的活性改變也會(huì)影響伏立康唑的代謝。綜上所述，對肝或胃腸道CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的抑制或誘導(dǎo)是伏立康唑發(fā)生藥物相互作用的主要機(jī)制，尤以CYP2C19、CYP3A4影響較大。當(dāng)抑制上述酶活性時(shí)，可使作為底物的伏立康唑血藥濃度升高，療效增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生毒副作用；當(dāng)誘導(dǎo)上述酶活性時(shí)，會(huì)使伏立康唑的血藥濃度降低，導(dǎo)致療效減弱，甚至治療失敗。

3.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Springer等數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)3篇中藥與伏立康唑相互作用的研究[6-8]，分別是銀杏葉提取物、五酯片、類黃酮化合物(黃芩素、槲皮素)對伏立康

唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響。研究顯示，銀杏葉提取物在人體內(nèi)對CYP2C19有誘導(dǎo)作用，對CYP3A4有抑制作用，但誘導(dǎo)和抑制作用相抵消導(dǎo)致銀杏葉提取物對伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響[7]。五酯片及其活性成分(五味子甲素和五味子醇乙)可通過抑制CYP2C19、CYP3A4活性，明顯升高伏立康唑的血藥濃度[6]。類黃酮化合物與伏立康唑一起使用時(shí)，可能會(huì)改變伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)，可能需要調(diào)整劑量[8]。同時(shí)在上述數(shù)據(jù)庫中檢索中藥對CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的影響，檢索時(shí)間為2000年2月至2020年2月收錄的國內(nèi)外論文，并進(jìn)行文獻(xiàn)資料總結(jié)，見表1。

4 討論

腫瘤患者因自身防御功能下降、長期使用廣譜抗菌藥物、放化療及糖皮質(zhì)激素，是真菌感染的高危人群，而為增強(qiáng)免疫力和中西醫(yī)結(jié)合以期發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，腫瘤患者常同時(shí)服用多種中藥或中成藥，因此，伏立康唑與中藥合用的機(jī)會(huì)增加，更易引起安全問題。本例患者出院后自行加服了靈芝孢子粉及麝香保心丸，之后伏立康唑血藥谷濃度較第1次住院期間明顯下降(由5.7 μg/ml降至0.3 μg/ml)，而停用上述藥物后，患者血藥谷濃度明顯回升至6.2 μg/ml，并出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視覺異常等伏立康唑濃度相關(guān)的不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道的當(dāng)伏立康唑血藥谷濃度>6 μg/ml時(shí)易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相符[30]。將劑量降低25%后不良反應(yīng)消失，測血藥谷濃度為2.4 μg/ml。對于肺曲霉病的治療，當(dāng)伏立康唑谷濃度約為2 μg/ml時(shí)，臨床療效最佳，且不良反應(yīng)較少[30]。該給藥方案治療至患者出院，患者咳嗽好轉(zhuǎn)，曲霉IgG抗體滴度降低，未再出現(xiàn)伏立康唑相關(guān)不良反應(yīng)，且靈芝孢子粉、麝香保心丸的服用、停用與伏立康唑血藥濃度的波動(dòng)存在時(shí)間相關(guān)性。

表1 中藥及中成藥對CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的影響

研究顯示，靈芝三萜和多糖是靈芝的2種主要藥理活性組分，曹方瑞[9]研究了靈芝總提取物(GLE)、靈芝三萜提取物(GLT)和靈芝多糖提取物(GLP)對人肝微粒體6種CYP同工酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)GLE、GLT對CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9表現(xiàn)出抑制作用，而GLP對人肝微粒體的6種CYP酶抑制作用均不明顯，因此，靈芝孢子粉與伏立康唑的相互作用使伏立康唑代謝減慢，從而使血藥濃度升高，療效增強(qiáng)。

麝香保心丸由麝香、蟾酥、人參提取物、蘇合香、牛黃、肉桂、冰片等7味藥材配伍而成。一項(xiàng)研究測定了麝香保心丸及其主要化學(xué)單體(麝香酮、睪丸酮、人參皂苷Rf、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、龍腦、肉桂醛、酯蟾毒配基、華蟾毒配基、蟾毒靈)對肝藥酶的影響，結(jié)果顯示，麝香保心丸為CYP3A4的潛在誘導(dǎo)劑，其中酯蟾毒配基、華蟾毒配基和蟾毒靈對CYP3A4呈誘導(dǎo)作用,其他的單體在測試的濃度下都未顯示出誘導(dǎo)作用[23]。Dai等[24]研究表明，蟾蜍他靈在肝臟中的代謝產(chǎn)物可激活CYP3A4的活性。酯蟾毒配基、華蟾毒配基、蟾毒靈、蟾蜍他靈是蟾酥的主要成分，蟾酥是麝香保心丸中的臣藥，其在麝香保心丸對CYP3A4的誘導(dǎo)作用中起主要作用，可誘導(dǎo)CYP3A4活性，從而導(dǎo)致伏立康唑代謝加快，濃度下降?；颊叱鲈汉笸瑫r(shí)服用靈芝孢子粉和麝香保心丸，兩者對伏立康唑代謝的影響相反，但臨床藥師查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于兩藥合用對CYP活性影響的研究，藥師推測麝香保心丸使伏立康唑血藥濃度下降的程度更強(qiáng)，從而導(dǎo)致了患者此次病情復(fù)發(fā)。

其他中藥如人參對人CYP3A4、CYP2C9活性無抑制作用，但其腸道菌代謝物原人參二醇、原人參三醇是人肝微粒體CYP3A4的強(qiáng)抑制劑[18]，合用可能造成伏立康唑血藥濃度升高。枳實(shí)是血府逐瘀丸、柴胡舒肝丸、爛積丸等的主要成分，為CYP3A4的潛在誘導(dǎo)劑[25]，圣約翰草提取物可誘導(dǎo)CYP3A4、CYP2C19[15]，均可引起伏立康唑血藥濃度降低。需要注意的是將單體中藥制成復(fù)方制劑后對CYP的作用可能發(fā)生改變，白芍、制川烏都對CYP3A4具有明顯的抑制作用，但制川烏與白芍配伍后可使CYP3A4酶活性明顯增加[21]。丹參單藥及丹參注射液對CYP2C19有較強(qiáng)的抑制作用,但不影響CYP3A4活性[28]，而復(fù)方丹參片可增加CYP3A4的活性[27]。甘草對CYP的抑制作用更常見，但口服甘草酸制劑可對肝和腸道的CYP3A4產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[26]。食物也可能導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度波動(dòng)，槲皮素廣泛分布于多種中藥及食物中，如槐米、菊花、絞股藍(lán)、山楂、銀杏葉等，體外研究顯示，槲皮素是CYP3A4和CYP2C19的中度抑制劑[10]。葡萄柚汁可通過抑制CYP3A4增加伏立康唑的暴露[4]。臨床中伏立康唑與這些中藥或食物合用時(shí)也需關(guān)注相互作用的發(fā)生。

綜上所述，伏立康唑因存在較大的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異，其個(gè)體化用藥必要性已為業(yè)界共識，目前除了嚴(yán)密的血藥濃度監(jiān)測外，缺少管理伏立康唑相互作用的指南。腫瘤患者往往用藥種類較多，其中很多中藥都能影響肝藥酶的活性，臨床上伏立康唑與這些藥物合用時(shí)應(yīng)調(diào)整用藥劑量，以保障療效及用藥安全。