阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓患者的效果比較

聶曉芳，武艷姣

(洛陽市第一人民醫(yī)院 急診科，河南 洛陽 471000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是臨床常見的心血管疾病之一，發(fā)病急驟，進展快，具有較高的致殘率與死亡率。ACI常伴發(fā)不同程度的腦水腫且血液處于高凝狀態(tài)，加之長期臥床、肢體制動易引發(fā)下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)。研究報道，ACI合并偏癱患者DVT發(fā)生率高達50%以上[1]。目前，溶栓是治療ACI的有效方法，但受經濟因素、治療時間窗的影響，多數(shù)患者錯失溶栓機會，抗凝治療成為首選方法。低分子量肝素鈣是臨床常用的預防血凝塊形成的藥物，主要用于治療深部靜脈血栓形成[2]。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可直接抑制凝血酶，改善預后。與肝素鈣相比，能否提高臨床療效需進一步驗證?；诖?，本研究探討阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯(lián)合氯吡格雷治療ACI合并下肢DVT患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2019年10月洛陽市第一人民醫(yī)院收治的96例ACI合并下肢DVT患者。將接受低分子量肝素鈣聯(lián)合氯吡格雷治療的48例患者納入肝素鈣組。將接受阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療的48例患者納入阿加曲班組。肝素鈣組：男26例，女22例；年齡40～83歲，平均(59.65±8.54)歲；病程4～72 h，平均(30.22±8.85)h；合并高血壓 9例，高脂血癥4例，心血管疾病6例，糖尿病5例。阿加曲班組：男24例，女24例；年齡41～82歲，平均(61.23±9.11)歲；病程5～72 h，平均(32.11±9.11)h；合并高血壓10例，高脂血癥6例，心血管疾病5例，糖尿病4例。兩組性別、年齡、病程、合并癥類型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 選例標準(1)納入標準：①診斷為ACI，病程≤72 h，合并下肢DVT；②意識清醒，病情穩(wěn)定。(2)排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作；②意識障礙；③進展性腦梗死；④其他急慢性嚴重疾病；⑤對阿加曲班、低分子量肝素鈣、氯吡格雷過敏；⑥中途轉變治療方案。

1.3 治療方法

1.3.1肝素鈣組 入院后患者接受常規(guī)對癥治療，包括腦保護、改善循環(huán)、擴容、降壓、降脂、降糖、脫水等。低分子量肝素鈣(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000706)聯(lián)合氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000542)治療。皮下注射低分子量肝素鈣，每次5 000 U，每日1次，連用7 d?？诜冗粮窭?，每次75 mg，每12 h口服1次，連續(xù)用藥14 d。

1.3.2阿加曲班組 給予患者阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20050918)聯(lián)合氯吡格雷治療，第1、2天靜脈泵入阿加曲班120 mg·d-1，25 mL·h-1，48 h不間斷給藥，第3～7天靜脈泵入20 mg·d-1，25 mL·h-1，抗凝治療結束后口服氯吡格雷，每次75 mg，每日1次，連續(xù)用藥14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 根據(jù)癥狀、體征和美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估療效。顯效，即癥狀和體征基本消失，NIHSS評分降低>90%；好轉，即癥狀和體征好轉，NIHSS評分降低45%～90%；進步，即癥狀和體征有所改善，NIHSS評分降低18%～44%；無效，即未達到上述標準。將顯效、好轉、進步計入總有效。

1.4.2血清學指標 分別于治療前后采集靜脈血3 mL，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清和肽素、N末端腦鈉素原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。

1.4.3凝血功能 分別于治療前后檢測患者的血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.4.4不良反應 記錄治療期間不良反應，包括結膜充血、牙齦出血、呼吸困難、惡心。

2 結果

2.1 臨床療效阿加曲班組治療總有效率較肝素鈣組高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 血清和肽素、NT-proBNP水平治療前，兩組血清和肽素、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清和肽素、NT-proBNP水平低于治療前，阿加曲班組血清和肽素、NT-proBNP水平低于肝素鈣組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清NT-proBNP、和肽素水平比較

2.3 血小板計數(shù)、APTT治療前，兩組血小板計數(shù)、APTT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血小板計數(shù)少于治療前，兩組APTT長于治療前(P<0.05)；治療后，阿加曲班組血小板計數(shù)少于肝素鈣組，阿加曲班組APTT長于肝素鈣組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血小板計數(shù)、APTT比較

2.4 不良反應肝素鈣組發(fā)生結膜充血2例，牙齦出血2例，惡心1例；阿加曲班組發(fā)生結膜充血2例，牙齦出血1例，呼吸困難1例，惡心2例。阿加曲班組不良反應發(fā)生率[12.50%(6/48)]與肝素鈣組[10.42%(5/48)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.103，P=0.749)。

3 討論

ACI是血小板功能異常、動脈血管硬化、血流動力學改變、高凝狀態(tài)等多種因素所致的疾病，常伴發(fā)下肢DVT，增加治療難度[3]。目前，臨床主要采用抗血小板聚集藥物治療ACI，如氯吡格雷、阿司匹林等。針對ACI還需結合抗凝治療。低分子量肝素鈣是一種抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，與普通肝素鈉的藥理作用基本相似，主要用于預防血凝塊形成，防治深部靜脈血栓形成[4-5]。阿加曲班是一種小分子凝血酶抑制劑，可直接與凝血酶結合抗血小板聚集，抑制纖維蛋白形成，發(fā)揮促纖溶的作用；阿加曲班可進入血栓內部與血栓內纖維蛋白凝血酶相結合，達到溶解血栓的效果[6-7]。本研究結果顯示，阿加曲班組總有效率高于肝素鈣組。這表明與低分子量肝素鈣相比，阿加曲班與氯吡格雷聯(lián)合的療效更佳。NT-proBNP、和肽素是反映腦血管疾病情況的生物學指標。NT-proBNP為BNP裂解產物，在腦梗死患者體內呈高表達；和肽素是一種神經肽，腦組織受損時，其水平明顯升高，與腦血管疾病的病情程度密切相關[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后阿加曲班組血清NT-proBNP、和肽素水平低于肝素鈣組。這提示血清NT-proBNP、和肽素水平降低可能是阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療ACI患者的藥理機制之一，但具體作用機制需要臨床進一步探討。ACI患者多處于臥床或昏迷狀態(tài)，血流動力學異常變化，導致DVT風險升高。阿加曲班作為小分子物質，具有高選擇性，可與凝血酶催化位點可逆性結合，進而發(fā)揮直接抑制凝血酶的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班組血小板計數(shù)少于肝素鈣組，APTT長于肝素鈣組。這表明阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷可有效降低ACI合并下肢DVT患者的血小板計數(shù)，改變血流動力學情況，降低DVT風險。

與低分子量肝素鈣相比，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療ACI合并下肢DVT患者的效果更好，有助于降低血清和肽素、NT-proBNP水平，改善血流動力學。