替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療碳青霉烯類(lèi)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致醫(yī)院獲得性肺炎患者的效果

楊建輝，孟園園

(河南省人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部;b.感染性疾病科，河南 鄭州 450000)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter Baumannii，AB)是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的主要病原菌之一，嚴(yán)重威脅患者健康[1]。近年來(lái)，隨著免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物的廣泛使用，AB耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，尤其是碳青霉烯類(lèi)耐藥AB(carbapenem-resistant AB，CRAB)逐漸增加，CRAB所致HAP的臨床治療極為棘手。由于AB耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，聯(lián)合用藥已逐漸成為主要治療方式。替加環(huán)素、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉均為治療多重耐藥AB常用的敏感藥物[2]。本研究探討替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2020年3月河南省人民醫(yī)院收治的84例CRAB所致HAP患者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組(42例)和觀察組(42例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。患者及家屬簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組：女19例，男23例；年齡50～84歲，平均(69.38±6.51)歲；病程4～18 d，平均(8.96±2.03)d；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～28 kg·m-2，平均(22.27±1.85)kg·m-2。觀察組：女17例，男25例；年齡47～86歲，平均(70.05±7.13)歲；病程4～21 d，平均(9.26±2.29)d；BMI 18～28 kg·m-2，平均(22.50±2.06)kg·m-2。兩組性別、年齡、病程、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CRAB感染及HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]；②肺部影像學(xué)可見(jiàn)滲出、實(shí)變、空洞等改變；③治療依從性良好。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他致病菌感染；②近期接受免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療；③粒細(xì)胞缺乏病史；④藥敏試驗(yàn)提示多重耐藥AB呼吸道定植；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥凝血功能異常；⑦對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 給予患者止咳、化痰等常規(guī)治療。將注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(遼寧藥聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056874)溶于生理鹽水中靜脈滴注，每次3 g，每日2次。治療2周。

1.3.2觀察組 于與對(duì)照組相同治療的基礎(chǔ)上加用替加環(huán)素(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123394)，初始劑量為每次100 mg，維持劑量為每次50 mg，每12 h靜脈滴注1次，滴注時(shí)間30～60 min。治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1細(xì)菌清除率 治療后病灶部位無(wú)原病原體及新生病原體為清除；治療后病灶部位有原病原體為未清除；治療后病灶部位無(wú)原病原體，有新生病原體為替換；治療后病灶部位無(wú)原病原體，有新生病原體，且伴感染癥狀為再感染。

1.4.2病情嚴(yán)重程度 分別于治療前后采用急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、臨床肺部感染評(píng)分(clinical pulmonary infection score，CPIS)評(píng)估患者的病情，評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重。

1.4.3炎癥因子 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心5 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r·min-1，離心半徑5 cm，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平，以雙抗夾心免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平，試劑盒購(gòu)自英國(guó)Abcam公司。

1.4.4凝血功能 分別于治療前后檢測(cè)凝血功能，包括凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)，采用ACLTOP 300CTS全自動(dòng)型血凝檢測(cè)分析儀檢測(cè)。

1.4.5療效 參照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]評(píng)估療效：癥狀與體征完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常為顯效；癥狀與體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基本正常為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。將顯效、有效計(jì)入總有效。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌清除率對(duì)照組清除24例，未清除8例，替換5例，再感染5例；觀察組清除34例，未清除4例，替換2例，再感染2例。觀察組細(xì)菌清除率[80.95%(34/42)]較對(duì)照組[57.14%(24/42)]高(χ2=5.570，P=0.018)。

2.2 APACHE Ⅱ、CPIS治療前，兩組APACHE Ⅱ、CPIS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組APACHE Ⅱ、CPIS低于治療前，觀察組APACHE Ⅱ、CPIS低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后APACHE Ⅱ、CPIS比較分)

2.3 炎癥因子治療前，兩組血清CRP、PCT、LTB4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CRP、PCT、LTB4水平低于治療前，觀察組血清CRP、PCT、LTB4水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 凝血功能治療前，兩組血清PT、APTT、Fib水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PT、APTT長(zhǎng)于治療前，觀察組PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組Fib水平低于治療前，觀察組Fib水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后凝血功能比較

2.5 療效治療后，對(duì)照組顯效14例，有效17例，無(wú)效11例；治療后，觀察組顯效19例，有效20例，無(wú)效3例。觀察組治療總有效率[92.86%(39/42)]較對(duì)照組[73.81%(31/42)]高(χ2=5.486，P=0.019)。

3 討論

AB屬于條件致病菌，AB感染居醫(yī)院獲得性感染的第4位[6]。近年來(lái)，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用及侵入性操作的增加，多重耐藥AB感染率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。碳青霉烯類(lèi)抗生素是既往治療AB感染的首選藥物，但隨著廣泛應(yīng)用，CRAB逐漸增多。

目前，臨床治療AB有效的藥物主要有三代與四代頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑等藥物。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉屬于復(fù)合制劑。頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，舒巴坦為廣譜酶抑制劑，可強(qiáng)力抑制AB所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，二者復(fù)合應(yīng)用可對(duì)AB產(chǎn)生協(xié)同抗菌的作用[7]。目前臨床將頭孢哌酮舒巴坦作為治療多重耐藥AB肺炎的首選藥物。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類(lèi)藥物，主要穿過(guò)AB外膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，結(jié)合核糖體中亞硫酸基，阻斷肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抑制效果[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率、細(xì)菌清除率高于對(duì)照組，治療后觀察組APACHE Ⅱ、CPIS低于對(duì)照組。這表明替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，療效顯著。CRP、PCT、LTB4均在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與肺部感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]。因此，檢測(cè)上述指標(biāo)有利于評(píng)估抗菌藥物的效果及對(duì)預(yù)后的影響。在本研究中，觀察組治療后血清CRP、PCT、LTB4水平低于對(duì)照組。這表明替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉能夠降低CRAB所致HAP患者的血清炎癥因子水平。

凝血功能障礙是替加環(huán)素與注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉的主要不良反應(yīng)之一。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PT、APTT長(zhǎng)于治療前，F(xiàn)ib水平低于治療前。這提示替加環(huán)素與注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉均可誘發(fā)凝血功能障礙。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉引起凝血功能異常的機(jī)制主要為：頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有N-甲基硫代四唑基團(tuán)，其代謝會(huì)消耗維生素K，且主要經(jīng)膽道排泄，可能引起腸道菌群失調(diào)，影響維生素K的合成，進(jìn)而影響維生素K相關(guān)凝血因子的合成[10]。替加環(huán)素主要以藥物原型的形式經(jīng)膽道排出，抑制腸道正常菌群；替加環(huán)素與四環(huán)素具有相似的分子結(jié)構(gòu)，可能結(jié)合肝細(xì)胞核糖體某些位點(diǎn)，干擾Fib合成[11]。本研究中，觀察組治療后PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)ib水平低于對(duì)照組。這提示替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉可加重凝血功能障礙。因此，治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能。

綜上可知，替加環(huán)素聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，降低血清炎癥因子水平，但會(huì)誘發(fā)并加重凝血功能障礙。