柴胡陷胸湯加減治療肝胃郁熱型胃食管反流病的臨床療效觀察

梁育儀， 吳波， 傅詩書

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是由于胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。其臨床表現(xiàn)多樣，以燒心、反酸為主要癥狀，常伴有焦慮、睡眠障礙等相關(guān)癥狀，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，胃食管反流病發(fā)病率逐漸上升，而且有年輕化趨向[1]。西醫(yī)治療主要應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、促動力藥對癥治療，起抑酸護(hù)胃、減少反流的作用，然而臨床上存在藥物療效個體差異大、停藥后易復(fù)發(fā)、長期維持治療可能引起不良反應(yīng)等問題[2-3]。中醫(yī)學(xué)將胃食管反流病歸屬于“胃脘痛”“吞酸”“吐酸”“食管癉”等范疇，中醫(yī)辨證治療在改善胃食管反流病患者個別癥狀、提高患者生活質(zhì)量等方面取得了一定的療效。我院脾胃科臨床中常用柴胡陷胸湯加減治療肝胃郁熱型胃食管反流病患者，安全有效。本研究旨在進(jìn)一步探討柴胡陷胸湯在改善胃食管反流病主要癥狀及其焦慮、睡眠障礙等相關(guān)癥狀的臨床療效?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月～2020年10月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院脾胃科門診及住院部就診的肝胃郁熱型胃食管反流病患者，共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[4]制定：①出現(xiàn)典型的燒心（胸骨后燒灼感）、反流（胃內(nèi)容物向咽部或口腔方向流動的感覺）癥狀，并排除幽門梗阻或消化道梗阻等因素；②不典型癥狀：胸痛、上腹痛、上腹部燒灼感、噯氣等，胸痛者須排除心臟因素；③管外癥狀：咽喉癥狀和咳嗽、哮喘等；④內(nèi)鏡檢查：符合反流性食管炎或Barrett食管診斷。診斷條件：符合①和②～④中的任一項(xiàng)或符合④者即可診斷為胃食管反流病。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017年）》[5]中肝胃郁熱型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述胃食管反流病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肝胃郁熱型；③年齡為18～65歲之間；④知情并同意參加本研究的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①治療前1周內(nèi)或正在服用影響胃腸道功能藥物的患者；②合并有嚴(yán)重的消化道器質(zhì)性病變或嚴(yán)重的消化道并發(fā)癥的患者；③伴有心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重病變的患者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏的患者；⑥表達(dá)不清，或有意識障礙，或有精神性疾病的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予艾司奧美拉唑鎂腸溶片治療。用法：艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20046379；規(guī)格：20 mg/片）口服，每次20 mg，每日2次，餐前服用。

1.5.2 治療組 給予艾司奧美拉唑鎂腸溶片聯(lián)合柴胡陷胸湯加減治療。①西藥治療：與對照組相同。②中藥治療。方藥組成：柴胡10 g，黃芩10 g，黨參15 g，黃連5 g，瓜蔞20 g，浙貝母15 g，煅牡蠣20 g（先煎），合歡皮10 g，郁金10 g，炒梔子10 g，法半夏10 g，夜交藤20 g。中藥飲片均來源于康美藥業(yè)集團(tuán)。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL（湯劑均由康美藥房統(tǒng)一代煎），分2次于早、晚飯后30 min溫服，每次150 mL。

1.5.3 療程 2組患者均給予連續(xù)治療8周后評價療效。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017年）》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，制定中醫(yī)證候評分表，對反酸、燒心、胸骨后灼痛、胃脘灼痛、脘腹脹滿、噯氣或反酸、易怒、易饑等證候按輕重程度進(jìn)行分級評分。0級：無癥狀，計0分；Ⅰ級：癥狀輕微，不影響日常生活，計1分；Ⅱ級：癥狀中等，部分影響日常生活，計2分；Ⅲ級：癥狀嚴(yán)重，影響日常生活，難以堅持工作，計3分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）評分 采用HAMA-14評分評價患者的焦慮狀態(tài)，于治療前后各進(jìn)行1次評分?？偡帧?9分，表示可能為嚴(yán)重焦慮；總分≥21分，表示肯定有明顯焦慮；總分≥14分，表示肯定有焦慮；總分≥7分，表示可能有焦慮；總分＜7分，表示沒有焦慮癥狀。

1.6.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分 采用PSQI評分評價患者的睡眠質(zhì)量，于治療前后各進(jìn)行1次評分?？偡譃?～21分。得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及患者的基本生命體征（包括體溫、心率、呼吸、血壓）和血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能的變化情況，評價2組用藥的安全性。

1.7療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017年）》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分減少率來評價療效。中醫(yī)證候積分減少率＝（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。痊愈：治療后，各項(xiàng)癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候積分減少率≥90%；顯效：治療后，各項(xiàng)癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分減少率＜90%；有效：治療后，各項(xiàng)癥狀、體征有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%；無效：治療后，各項(xiàng)癥狀、體征無改善甚或加重，中醫(yī)證候積分減少率＜30%?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較治療組30例患者中，男13例，女17例；年齡30～59歲，平均年齡（44.05±6.73）歲；病程1～9年，平均病程（3.65±0.43）年。對照組30例患者中，男14例，女16例；年齡26～57歲，平均年齡（42.79±7.55）歲；病程1～12年，平均病程（3.78±0.47）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組對中醫(yī)證候積分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組胃食管反流病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of gastroesophagealreflux disease patients before and after treatment （x±s，分）

2.3 2組患者的中醫(yī)證候療效比較表2結(jié)果顯示：治療8周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30）；組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組胃食管反流病患者中醫(yī)證候療效比較Table 2 Comparison of efficacy on TCM syndrome in the two groups of gastroesophageal reflux disease patients [例（%）]

2.4 2組患者治療前后HAMA-14評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAMA-14評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMA-14評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組對HAMA-14評分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組胃食管反流病患者治療前后HAMA-14評分比較Table 3 Comparison of HAMA-14 scores in the two groups of gastroesophagealreflux disease patients before and after treatment （x±s，分）

2.5 2組患者治療前后PSQI評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PSQI評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組對PSQI評分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組食管反流病患者治療前后PSQI評分比較Table 4 Comparison of PSQI scores in the two groups of gastroesophagealreflux disease patients before and after treatment （x±s，分）

2.6安全性分析治療過程中，2組患者均無明顯的不良反應(yīng)情況發(fā)生，2組患者的體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征均未見異常波動，血、尿、大便常規(guī)和肝、腎功能等均無明顯異常變化。

3 討論

胃食管反流病以反酸、燒心為主要癥狀，常伴有焦慮、睡眠質(zhì)量降低等精神心理相關(guān)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究表明胃食管動力異常與胃酸過度反流是其重要病因。胃食管反流病患者存在頻繁的食管無效運(yùn)動[7]，食管下括約肌靜息壓力降低[8]、一過性下食管括約肌松弛[9]等可引發(fā)食管、胃動力異常，使二者處于共腔狀態(tài)，從而導(dǎo)致胃酸過度反流。此外，精神心理因素也是胃食管反流病發(fā)病的重要病因之一[10]，是影響胃食管反流病患者癥狀的嚴(yán)重程度及就診頻率的一個重要原因[11]。胃腸與心腦功能之間存在雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間存在“腦腸軸”，可能是胃食管反流病伴發(fā)精神心理相關(guān)癥狀的發(fā)病基礎(chǔ)[12]。

胃食管反流病是西醫(yī)病名，根據(jù)其反酸、燒心、胃脘灼痛等癥狀可歸屬于中醫(yī)“胃脘痛”“嘈雜”“吞酸”“食管癉”等范疇。目前，許多學(xué)者基于中醫(yī)氣機(jī)升降理論對胃食管反流病的病機(jī)認(rèn)識不斷深入，認(rèn)為臟腑氣機(jī)升降失常是其重要病機(jī)之一，指出本病的基本病機(jī)為氣機(jī)升降失常，胃失和降、胃氣上逆，病位在食管，與胃、肝、膽、脾相關(guān)。古代醫(yī)家張完素曰：“酸者，肝木之味也，由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也”。沈晨等[13]的研究表明，胃食管反流病患者“心煩易怒”癥狀出現(xiàn)頻率較高，因肝屬木，為陰中之陽，主疏泄調(diào)暢情志，故認(rèn)為其發(fā)病與肝主疏泄功能失常密切相關(guān)，與情志失常密切相關(guān)。基于此，本研究治療組選用柴胡陷胸湯加減內(nèi)服治療肝胃郁熱型胃食管反流病患者，以疏肝泄熱，和胃降逆，通過調(diào)節(jié)氣機(jī)升降、調(diào)暢情志以減輕患者臨床癥狀。

氣機(jī)升降理論最早可溯源至《黃帝內(nèi)經(jīng)》。清代醫(yī)家黃元御認(rèn)為，人體氣機(jī)以中氣為樞，中氣左旋則為已土（脾），中氣右轉(zhuǎn)則為戊土（胃），繼而化生肝、心、肺、腎之四維，勾勒出了中氣升降正常則四維運(yùn)轉(zhuǎn)順暢的生理模式。病理狀態(tài)下，中氣升降失常，則百病由生。《四圣心源·中氣》云：“胃主降濁，脾主升清，濕則中氣不運(yùn)，升降反作，清陽下陷，濁陰上逆，人之衰老病死，莫不由此。”因此，治療上應(yīng)當(dāng)重視中土與四維之升降協(xié)調(diào)。本研究中，治療組所用的柴胡陷胸湯首見于《重訂通俗傷寒論》，由小柴胡湯與小陷胸湯加減化裁而成。小柴胡湯出入表里而疏達(dá)少陽，《傷寒論》曰：“嘔而發(fā)熱者，小柴胡湯主之”，適用于少陽樞機(jī)不利，出入障礙者。小陷胸湯升降上下而通降陽明，《傷寒論》曰：“正在心下，按之則痛，小陷胸湯主之”。胃食管反流病肝胃郁熱者，熱郁而津液凝滯不去，結(jié)于胸中，則成為痰飲熱毒，發(fā)為胃脘灼痛，小陷胸湯可降痰濁、解結(jié)胸。方中黨參甘平，守中焦，益氣健脾，一者扶正以祛邪，二者益氣以抵御外邪內(nèi)傳。柴胡苦平，左升氣機(jī)，入肝膽經(jīng)，透邪解郁，疏理氣機(jī)。黃連、黃芩、炒梔子清熱，瓜蔞、半夏降痰，使?jié)嵝皬挠叶?。疏肝瀉熱，和胃降逆，一升一降，如環(huán)得樞，使氣機(jī)恢復(fù)如常。再佐浙貝母清熱化痰散結(jié)，煅牡蠣抑酸止痛；合歡皮疏肝解郁，夜交藤養(yǎng)心安神。本病遷延難愈，病至后期易氣滯血瘀，故加郁金以行氣活血止痛，氣血并調(diào)。全方以疏肝瀉熱、和胃降逆為主，兼疏肝解郁、養(yǎng)心安神，以共調(diào)氣機(jī)，標(biāo)本同治。

現(xiàn)代藥理研究表明，小柴胡湯具有保護(hù)胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進(jìn)胃排空等作用[14]。小陷胸湯能減輕胃腸神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮對胃排空的抑制，提高大鼠血清胃泌素、胃黏膜前列腺素E2的含量以抑制胃酸分泌[15]。黨參提取物能夠通過保護(hù)胃黏膜屏障增加前列腺素含量、胃血流量來抑制胃酸分泌，調(diào)節(jié)緩解消化道平滑肌痙攣；此外，黨參所含菊糖是免疫佐劑，能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[16]。浙貝母醇提取物能抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)和熱痛刺激引起的甩尾反應(yīng)，具有鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎等作用[17]。牡蠣殼中含有碳酸鈣、磷酸鈣，具有抑酸、抗革蘭陰性菌活性等作用[18]。合歡皮能夠通過提高小鼠腦內(nèi)氨基丁酸（GABA）含量，降低小鼠腦內(nèi)谷氨酸（Glu）和5-羥色胺（5-HT）含量而發(fā)揮抗焦慮作用[19]。夜交藤含有首烏藤苷類、總黃酮和總蒽醌等成分，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、改善睡眠[20]。郁金可抑制血小板聚集，降低血黏度，減少血漿纖維蛋白的形成[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療8周后，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；同時，治療組在降低中醫(yī)證候積分、HAMA-14評分和PSQI評分方面的作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而且用藥過程中2組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。表明在西藥質(zhì)子泵抑制劑治療基礎(chǔ)上聯(lián)合柴胡陷胸湯加減治療肝胃郁熱型胃食管反流病療效確切，能有效改善患者臨床癥狀，緩解患者焦慮情緒，提高患者睡眠質(zhì)量，其療效優(yōu)于單純西藥質(zhì)子泵抑制劑治療。