益氣化瘀通腑法對(duì)1～2期慢性腎臟病基礎(chǔ)上急性腎損傷患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響

劉超， 朱曉亮， 齊歡

（1.秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，河北秦皇島 066001；2.秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北秦皇島 066001）

慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）基礎(chǔ)上急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是指在原有CKD的基礎(chǔ)上出現(xiàn)各種急性加重危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率（eGFR）迅速降低的一種臨床綜合征[1]。CKD基礎(chǔ)上AKI若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)因素能夠被及時(shí)干預(yù)，CKD是可以得到控制或是逆轉(zhuǎn)的。臨床上西醫(yī)治療CKD基礎(chǔ)上AKI的主要原則是首先對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行控制，其次是對(duì)血壓進(jìn)行控制，對(duì)電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂進(jìn)行調(diào)整，以及對(duì)腎性貧血進(jìn)行糾正等[2]，但均未能達(dá)到理想的效果。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CKD基礎(chǔ)上AKI具有本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，正氣虛以脾腎虧虛為主，邪氣實(shí)以濕濁、瘀血多見的病機(jī)特點(diǎn)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎健脾、益氣活血、解毒通腑為主[3]。益氣化瘀通腑法為中醫(yī)腎病專家陳志強(qiáng)教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來的中醫(yī)治則，在CKD的臨床治療中取得了較好的效果?；诖?，我們將益氣化瘀通腑法運(yùn)用于1～2期CKD基礎(chǔ)上AKI患者，探討其對(duì)腎功能及氧化應(yīng)激的影響，以為其臨床診療提供參考?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2019年2月～2020年2月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院收治的60例1～2期CKD基礎(chǔ)上AKI患者為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合美國腎臟病基金會(huì)K/DOQI指南中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CKD分期1～2期，即eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）的1期CKD和eGFR為60～89 mL/（min·1.73 m2）的2期CKD；②所有患者均符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血肌酐（Scr）水平上升≥26.5μmol/L或7 d之內(nèi)Scr水平上升≥基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，或持續(xù)6 h尿量＜0.5 mL/（kg·h）；若基線Scr資料缺失，Scr水平＞133μmol/L，合并雙腎增大也可診斷為AKI；③所有患者均符合《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]中的相關(guān)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型為脾腎氣虛、毒瘀互結(jié)型；④年齡≥18歲；⑤24 h尿蛋白定量（24hUpro）≤2.5 g/24 h；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由腫瘤、結(jié)石等腎后性因素導(dǎo)致的AKI患者；②腎移植術(shù)后患者；③需要進(jìn)行替代治療的患者；④伴有機(jī)體其他臟器嚴(yán)重疾病的患者；⑤精神異常及意識(shí)障礙的患者；⑥對(duì)研究藥物過敏的患者；⑦孕婦及哺乳期婦女；⑧依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.3治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括：①給予低鈉、低蛋白質(zhì)（0.6～0.8 g·kg-1·d-1）飲食，控制血壓、血糖，調(diào)整水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，以及糾正貧血等。②給予注射用前列腺素E1（廈門星鯊制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H35021389，規(guī)格：10μg/支），每次10μg，每天1次，以100 mL生理鹽水作為溶媒進(jìn)行靜脈滴注，持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣化瘀通腑法治療。方藥組成：黃芪30 g、茯苓24 g、太子參20 g、丹參20 g、何首烏15 g、白術(shù)10 g、山藥10 g、女貞子10 g、當(dāng)歸10 g、澤蘭10 g、肉桂6 g、大黃6 g。上述中藥均由秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次溫服，持續(xù)治療1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。分值越高，表示臨床癥狀越明顯。

1.4.2 腎功能指標(biāo)檢測 采用全自動(dòng)化生化儀測定血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、Scr、24hUpro等腎功能指標(biāo)，并以EPI公式計(jì)算eGFR。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等氧化應(yīng)激指標(biāo)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。顯效：Scr水平下降超過20%，中醫(yī)證候積分減低超過60%；有效：Scr水平下降超過10%，中醫(yī)證候積分減低超過30%；穩(wěn)定：Scr水平下降小于10%，中醫(yī)證候積分減低小于30%；無效：Scr水平上升，臨床癥狀無明顯改善甚至加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對(duì)照組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡（64.22±11.38）歲；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎13例，糖尿病腎病10例，高血壓性腎病5例，多囊腎2例。觀察組30例患者中，男16例，女14例；平均年齡（63.55±12.60）歲；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎13例，糖尿病腎病12例，高血壓性腎病4例，多囊腎1例。導(dǎo)致AKI的原因主要包括感染、腎毒性藥物使用、有效血容量不足、心衰加重、應(yīng)激狀態(tài)等。2組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，觀察組的總有效率為73.33%（22/30），對(duì)照組為43.33%（13/30）；組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組慢性腎臟?。–KD）基礎(chǔ)上急性腎損傷（AKI）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of CKD patients with AKI [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對(duì)中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性腎臟?。–KD）基礎(chǔ)上急性腎損傷（AKI）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of CKD patients with AKI before and after treatment （x±s，分）

2.4 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的eGFR、Scr、BUN、UA、24hUpro水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的eGFR水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），Scr、BUN、UA、24hUpro水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對(duì)eGFR水平的升高作用及對(duì)Scr、BUN、UA、24hUpro水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組慢性腎臟?。–KD）基礎(chǔ)上急性腎損傷（AKI）患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of renalfunction indicators in the two groups of CKD patients with AKI before and after treatment （x±s）

2.5 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清HO-1、MDA、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清HO-1、SOD水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），血清MDA水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對(duì)HO-1、SOD水平的升高作用及對(duì)MDA水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組慢性腎臟?。–KD）基礎(chǔ)上急性腎損傷（AKI）患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Table 4 Comparison of oxidative stress indicators in the two groups of CKD patients with AKI before and after treatment （x±s）

2.6安全性評(píng)價(jià)治療過程中，2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性腎臟?。–KD）的特征為腎功能逐漸減退，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年；而急性腎損傷（AKI）則是腎功能迅速下降。過去，人們認(rèn)為CKD與AKI是兩個(gè)完全獨(dú)立的臨床綜合征，但近年來我們發(fā)現(xiàn)，AKI與CKD密切相關(guān)、相互影響。一方面，CKD患者是AKI的易發(fā)人群，另一方面，AKI可促進(jìn)CKD的發(fā)生和發(fā)展[5-6]。有研究[7-8]顯示，在AKI的發(fā)生過程中伴隨著氧化應(yīng)激損傷，這種損傷能夠?qū)KI患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。與此同時(shí)，氧化應(yīng)激還能夠?qū)奘杉?xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)行激活，從而對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生誘發(fā)作用，使機(jī)體的損傷進(jìn)一步加重，從而減弱細(xì)胞的抗氧化能力。因此，對(duì)AKI的發(fā)生過程中出現(xiàn)的氧化應(yīng)激損傷應(yīng)當(dāng)引起重視。

近年來，CKD基礎(chǔ)上AKI在臨床逐漸得到重視，雖然其中醫(yī)認(rèn)識(shí)還未統(tǒng)一，但大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為CKD基礎(chǔ)上AKI是由于脾腎虧虛，因瘀滯、邪氣侵犯而產(chǎn)生，治療應(yīng)以補(bǔ)腎健脾、益氣活血、解毒通腑的治法為主[9-10]。中醫(yī)藥對(duì)CKD基礎(chǔ)上AKI的治療已有大量報(bào)道，黃芪注射液、丹參注射液等中藥制劑均取得了一定的治療效果。本研究所采用的益氣化瘀通腑法方藥包括黃芪、茯苓、太子參、丹參、何首烏、白術(shù)、山藥、女貞子、當(dāng)歸、澤蘭、肉桂、大黃等12味中藥。其中黃芪具有益正氣、壯脾胃、排膿止痛、活血的功效；茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效；太子參具有益氣健脾、生津潤肺的功效；丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰的功效；何首烏具有解毒消癰、潤腸通便的功效；白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水的功效[11-13]；山藥具有健脾補(bǔ)肺、益胃補(bǔ)腎、固腎益精的功效；女貞子具有滋陰益壽、補(bǔ)益肝腎的功效；當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、潤燥滑腸的功效；澤蘭具有活血祛瘀、消癰利水的功效；肉桂具有補(bǔ)中益氣、通血脈的功效；大黃具有攻積滯、清濕熱、瀉火、涼血、祛瘀、解毒的功效[14-16]。諸藥合用，共奏益氣化瘀通腑之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，治療后，2組患者的腎功能指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)均得到明顯改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明益氣化瘀通腑法治療CKD基礎(chǔ)上AKI患者療效確切，在有效保護(hù)腎功能的同時(shí)，還具有明顯的氧化應(yīng)激抑制作用。因此，我們推測氧化應(yīng)激抑制可能是益氣化瘀通腑法對(duì)CKD基礎(chǔ)上AKI患者產(chǎn)生腎保護(hù)作用的機(jī)制之一。

綜上所述，益氣化瘀通腑法治療1～2期CKD基礎(chǔ)上AKI患者安全有效，能夠明顯保護(hù)患者的腎功能，抑制氧化應(yīng)激，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。