阿帕替尼治療晚期食管癌近期療效和生活質量分析

夏 曦 陳婷婷 王小磊 楊 揚 李煩繁 楊 震

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率分別居第 9 位和第 6 位。手術是治療食管癌的主要手段，但手術切除后仍存在較高的局部復發(fā)和遠處轉移率風險，總體預后不佳，我國食管癌5 年生存率僅約20.9%。我國早期食管癌診斷率較低，50%～60%患者就診時即已失去手術機會。晚期食管癌患者一線和二線化療失敗后，往往很難再從化療中獲益，且無公認的標準治療方案。阿帕替尼屬于小分子血管生成抑制劑，由我國自主研發(fā)。該藥于2014年10月17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，適應證為三線及以上晚期胃癌治療。臨床試驗表明，與安慰劑相比，它對包括食管癌在內(nèi)的其他多種實體瘤患者安全有效。但在食管癌患者中，阿帕替尼與常規(guī)藥物對比的臨床試驗未開始招募或未發(fā)布結果，因此,阿帕替尼在此類人群中尚未得到臨床廣泛應用。本研究以口服阿帕替尼的晚期食管癌患者為研究對象，對其療效、不良反應以及生活質量3個方面進行評估,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月至2019年1月安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科Ⅳ期食管癌患者40例，口服阿帕替尼250～500 mg，1次/天，每4 周為1個治療周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良事件。其中有4例患者因不愿或不能耐受化療，選擇口服阿帕替尼一線治療。男性30例，女性10例。年齡47～77歲，平均(63.08±6.97)歲。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分0～1分者30例，2分者10例。病灶位置：頸段1例，胸上段1例，胸中段23例，胸下段15例。病理類型：鱗癌39例，腺癌1例。組織分化包括：高分化3例，中分化21例，低分化16例。轉移部位：肝臟14例，淋巴結26例，漿膜腔1例，肺19例，骨4例，其他5例(部分患者為肝臟、淋巴結、肺、骨等多部位轉移)。本研究患者治療線數(shù)為一線者4例，二線10例，三線及以上26例。既往化療方案包括氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑類等單藥或聯(lián)合治療。所有受試者均口服給藥，根據(jù)受試者不良反應調(diào)整阿帕替尼用量，具體：17例250 mg，1次/天；23例500 mg，1次/天。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①經(jīng)病理確診的食管鱗癌或腺癌；②臨床分期均為Ⅳ期，有可測量的靶病灶；③成年人；④ECOG評分<3分，預計生存期≥3個月；⑤可口服藥物；⑥同意用藥。 排除標準：①近1個月手術后切口未愈合；②有腸梗阻、胃腸道穿孔、腹腔膿腫、腹部瘺管等并發(fā)癥；③凝血功能異常[國際標準化比值(international normalized ratio，INR)>1.5或凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長超過正常對照值3 s以上]或有明確的胃腸道出血傾向；④經(jīng)藥物治療控制不佳的高血壓和/或中重度尿蛋白異常(24 h尿蛋白定量>1.0 g或++及以上)；⑤ 哺乳或妊娠期；⑥精神狀態(tài)異常。

1.3 治療方法 所有患者均口服甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字號H20140105)，每4 周為1個治療周期。初始用藥劑量為500 mg(1次/天)，根據(jù)患者不良反應酌情決定是否減量至250 mg(1次/天)。用藥過程中出現(xiàn)病情進展、不能耐受的副反應、死亡或患者要求退組，則結束其臨床研究?？诜?00 mg過程中出現(xiàn)與阿帕替尼相關的3級及以上的不良事件時，暫停用藥，待不良反應恢復到1級及以下，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥；如不良反應不能恢復到1級及以下，則停藥。

1.4 療效評價 以實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版指南評價療效：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)；疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR、SD的病例占總體病例的比例；客觀緩解率(objective remission rate，ORR)為CR及PR的病例占總體病例的比例。 服藥1個周期后以CT評價療效，此后每2個周期評價療效1次，直至退出該研究。隨訪時長(178±87)d。

1.5 生活質量評價 采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)的生活質量核心問卷(QLQ-C30 版本3.0)和食管癌專項量表QLQ-OES18評價生活質量。QLQ-C30主要從4個領域進行指標評估，包括總體狀況,功能狀況(軀體、角色、認知、情緒、社會),一般狀況(疲乏、疼痛、惡心嘔吐),常見癥狀(呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟影響)。其中總體狀況指標按照“非常差”(1分)至“非常好”(7分)打分，其余每個指標按照“根本不”(1分)、“不明顯”(2分)、“比較明顯”(3分)、“非常顯著”(4分)打分。OES-18包括4個功能領域(吞咽困難、進食、反流、疼痛)，6個癥狀領域(包括吞咽唾液、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽、言語功能，每個作為一個領域)。各指標有4個不同的選項：“沒有”(1分)、“有點”(2分)、“相當”(3分)、“非常”(4分)。QLQ-C30和OESl8量表原始得分經(jīng)固定線性公式轉化，標化后得分為0～100分。其中，總體健康狀態(tài)分值與生活質量呈正相關，功能量表分值與功能狀態(tài)呈正相關，而癥狀量表、單項條目與之相反。所有患者均完成問卷。分別將治療1、3個周期后生活質量評分與治療前比較。

1.6 不良反應 使用常見不良反應評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.0版評估阿帕替尼不良反應。阿帕替尼治療胃癌的常見不良反應( 發(fā)生率≥5% ) 分為非血液學毒性( 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力等)和血液學毒性 (白細胞減少、血小板減少等) ,根據(jù)不良反應嚴重程度分為1、2、3、4級，4級最嚴重。

2 結果

2.1 療效 入組40例患者，其中2例因藥物不良反應退組，其余38例患者均可進行療效評價。結果：中位總生存期(median overall survival, mOS)5.23個月，中位無進展生存期(median progression free survival, mPFS)2.5個月。CR為10.53%(4/38)，PR為7.89%(3/38)，SD為60.53%(23/38)，PD為21.05%(8/38)。DCR為78.95%(30/38)，ORR為18.42%(7/38)。

2.2 不良反應 入組患者常見不良反應與其他抗血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的靶向藥物類似，按發(fā)生頻率由高至低分別為高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、腹瀉、乏力等。1例因4級嘔血、氣胸經(jīng)停藥和治療后無明顯好轉；1例因4級肺炎經(jīng)停藥和治療后無明顯好轉；余出現(xiàn)3級不良反應者經(jīng)處理后均好轉。見表1。

表1 入組患者治療相關不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 治療前后生活質量評分比較 QLQ-C30量表中軀體功能、角色功能、總體健康狀況、疲乏及惡心嘔吐癥狀在治療1、3個周期后獲得改善(

P

<0.05)。情緒功能在治療1、3個周期后獲得改善(

P

<0.05)。社會功能在治療1個周期后未獲得改善，在治療3個周期后獲得改善(

P

<0.05)。QLQ- OES18量表中吞咽困難領域、進食領域、反流領域、唾液領域、梗阻領域、口干領域、咳嗽領域、言語功能領域在治療1、3個周期后均獲得改善(

P

<0.01)。見表2。

表2 入組患者治療前后生活質量評分比較(n=38，分)

3 討論

部分晚期食管癌患者身體狀況尚可耐受三線及以上治療以期改善生活質量或延長生存期?？鼓[瘤血管生成靶向治療是針對該部分患者的研究熱點之一。相關研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者使用雷莫蘆單抗可達生存獲益，但研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者使用雷莫蘆單抗未達生存獲益。故尋找適合食管癌的靶向藥有重要臨床意義。阿帕替尼通過競爭性結合VEGFR-2的胞內(nèi)酪氨腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)阻斷下游通路信號傳導，從而抑制腫瘤血管生成。已有研究報道該藥臨床應用的療效和安全性，但對生活質量的影響很少有涉及。

一項研究納入32例晚期食管癌患者，每天口服1次阿帕替尼500 mg，DCR為61.5%，ORR為7.7%。本研究DCR、ORR高于上述研究，可能與部分入組患者為一線治療有關。有研究納入144例三線及以上治療的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，隨機分為安慰劑組、阿帕替尼425 mg 2次/天組、阿帕替尼850 mg 1次/天組，3組mOS分別為2.5個月、4.27個月和4.83個月，阿帕替尼 425 mg 2次/天組及850 mg 1次/天組ORR分別為 13%和6.38%。本研究mOS、ORR高于上述研究，提示阿帕替尼治療晚期食管癌可能有效率更高且持續(xù)時間長。

本研究高血壓發(fā)生率為37.5%，其中3例為3級，口服降壓藥控制滿意。蛋白尿發(fā)生率為30%，與文獻報道相仿，停藥及對癥處理后尿蛋白轉陰。蛋白尿可能與腎小球濾過率增高、超過腎小管的重吸收能力有關。其他阿帕替尼相關不良事件如腹瀉、乏力、轉氨酶升高、TSH升高、惡心嘔吐、手足綜合征、口腔黏膜反應等與目前臨床常用抗VEGFR藥物相似。

研究表明,QLQ-C30和QLQ-OES18量表適用于國人癌癥患者生活質量的評估。阿帕替尼治療后，疲乏、惡心嘔吐、吞咽困難、進食、反流、梗阻、口干、咳嗽等癥狀均有所改善。社會功能在治療1周期后無明顯改善，但治療3周期后明顯改善。軀體功能、角色功能、情緒功能、總體健康狀況均在治療1周期后即獲得明顯改善，并持續(xù)至治療3周期后。表明阿帕替尼治療可帶來癥狀及生活質量雙重改善。

綜上，阿帕替尼治療晚期食管癌能夠延長生存期，不良反應可耐受。對進食哽噎、反流等癥狀有緩解作用，且提高生活質量。雖本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可延長生存期、藥物耐受性良好，但該結論不適用于所有晚期食管癌患者。本研究的局限在于樣本量小，研究對象間存在不均衡性，部分不良事件還需要更好地鑒別診斷，QLQ-C30、QLQ-OES18量表完成情況受合并癥、合并用藥、文化程度、社會背景等多種因素的影響。