單次間歇性θ脈沖刺激對2型糖尿病合并輕度認知功能障礙患者聽覺誘發(fā)電位P300的影響

謝 靜 王 單 袁 旭 陳尚杰 王 敏

近年來，2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的發(fā)病率和患病率在全球范圍內呈上升趨勢。糖尿病可導致患者認知能力下降20%～70%，患癡呆癥的風險增加60%。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment ,MCI)患者以記憶力下降最為突出，還表現(xiàn)出注意力、執(zhí)行能力和定向能力等方面的輕度障礙。間歇性θ爆發(fā)刺激(intermittent theta-burst stimulation，iTBS)是經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)的一種特殊形式，利用脈沖磁場作用于中樞神經系統(tǒng)，可改變前額皮質興奮性，比傳統(tǒng)TMS能更有效地調節(jié)神經可塑性。研究證明，iTBS的治療效果不遜于10 Hz的重復經顱磁刺激(repetitive TMS,rTMS)。P300聽覺誘發(fā)電位代表高級認知水平的信息處理，如注意力轉移、注意力更新或定向到相對新的或異常的刺激。本文采用隨機對照研究，擬分析真/假iTBS刺激對T2DM合并MCI患者聽覺誘發(fā)電位P300潛伏期與振幅的影響，以期為改善此類患者認知功能提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年7～11月在深圳大學第二附屬醫(yī)院附屬社區(qū)招募符合T2DM診斷標準的患者70例，又從70例T2DM患者中篩選出符合MCI診斷標準的40例受試者，按隨機數(shù)字表法分為真刺激組(

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=20例)和假刺激組(

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=20例)。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000040294)，已獲該院醫(yī)學倫理委員會審核標準(批件號BYL20201003)。

T2DM診斷標準：滿足以下三項中的一項即可診斷為糖尿病，由病史回顧及?？漆t(yī)生診斷糖尿病分型。①空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)BG)>7.0 mmol/L(126 mg/dL);②75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗后2小時血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);③糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/L);④隨機血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。

MCI診斷標準：主要基于美國神經學會質量標準分會正式承認的Petersen等在1999年建立的MCI診斷標準。①存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶力下降；②蒙特利爾量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分<26 分；③總體認知分級量表輕度異常，即總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)2～3級；④一般認知功能正常；⑤日常生活能力(ability of daily life，ADL)保持正常；⑥除外癡呆或任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。同時滿足上述6條才能診斷為MCI。

納入標準：①年齡60～75歲；②同時滿足以上T2DM和MCI的診斷；③視力及聽力能夠完成臨床測試；④右利手；⑤簽署知情同意書。排除標準：①左利手或雙利手;②神經、精神病及酒精和/或藥物濫用等其他可引起腦功能障礙的醫(yī)學或神經心理狀態(tài);③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病；④有經顱磁刺激治療禁忌：有心臟起搏器或人工耳蝸植入物，植入裝置(例如深部腦刺激器，腦室腹腔分流器)或金屬在腦中(例如動脈瘤夾)；⑤正在服用與認知相關的藥物及參加類似的其他研究項目；⑥癲癇患者或者癲癇家族患者；⑦甲狀腺功能減退、精神疾病史或合并其他可能影響認知功能的疾病。

兩組患者性別、年齡、身體質量指數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計學意義(

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>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 iTBS治療方法 選用武漢依瑞德公司生產的CCYIA型經顱磁刺激儀，“8”字形線圈(直徑70 mm)，輸出頻率1～100 Hz，線圈表面最大輸出磁場強度為3.5 T。

操作方法：①測量靜息運動閾值(resting motor threshold, RMT):在受試者完全放松的情況下，以一定的強度連續(xù)刺激右側半球運動皮層(M)區(qū)10次，其中在左側肢體的拇短展肌上至少有5次以上的刺激所引出的運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)波幅>50 μV，該刺激強度即為RMT，其中每次刺激的間隔為6 s，以防止刺激效應的疊加。②真刺激組刺激參數(shù)：刺激部位為左側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，線圈平面與頭皮相切呈45°夾角，手柄向后。根據腦電極帽定位DLPFC對應于F3的位置。采用叢間頻率5 Hz，叢內頻率50 Hz，每10 s間歇8 s，刺激2 s，在每200 ms施加3個 50 Hz的脈沖刺激，其中每20 ms發(fā)出一次脈沖?？偣?90 s(600個脈沖)，刺激強度為80%RMT。③假刺激組刺激參數(shù)：僅將線圈垂直于刺激部位，余參數(shù)同真刺激組。所有患者均僅進行一次iTBS刺激。

1.3 聽覺誘發(fā)電位P300任務及其腦電圖采集方法 分別在iTBS刺激前后，對兩組患者進行聽覺誘發(fā)事件電位測試并同步記錄腦電圖。在安靜的獨立房間中，采用Neuroscan軟件64通道EEG系統(tǒng)，使用DC和100 Hz的低通濾波器以1 kHz采樣速率記錄EEG數(shù)據。參考國際10/20系統(tǒng)安置法，佩戴腦電極帽，將接地電極和參比電極放置在前額上，在右眼外側、左眼的外側和下方放置額外的眼電圖電極，以識別垂直和水平眼球運動。所有電極的阻抗均保持在50 kΩ以下。聽覺誘發(fā)任務設定為靶刺激(高頻短音)聲音與非靶刺激(低頻短音)聲音兩者隨機出現(xiàn)，聲強90 dB，靶刺激頻率2 000 Hz，概率20%，非靶刺激頻率1 000 Hz，概率80%。總計200次。指示受試者在聽到高音信號時按F鍵，低音信號時按J鍵。受試者被指示保持安靜，盡量避免晃動頭部，進行聽覺誘發(fā)任務同時采集其腦電圖，所有評估均由同一治療師實施。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者刺激前后聽覺誘發(fā)電位P300潛伏期與振幅的變化。使用Matlab軟件中eeglab工具箱對聽覺誘發(fā)電位P300任務腦電圖進行預處理，選取在刺激后的250～500 ms之間的時間窗。P300潛伏期為從音調信號開始到最大波幅值點橫軸直線距離，波幅通常從觸發(fā)點之前的平均電壓到波峰的垂直距離，根據“局部峰值測量法”，分析Pz(頂區(qū))、Cz(中央區(qū))、Fz(額區(qū))的潛伏期與振幅。

2 結果

iTBS干預后，真刺激組頂區(qū)(Pz)和中央區(qū)(Cz)的P300潛伏期與干預前相比縮短，差異均有統(tǒng)計學意義(

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<0.05)；iTBS干預后，真刺激組頂區(qū)(Pz)和中央區(qū)(Cz)的P300潛伏期與假刺激組干預后相比明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義(

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<0.05)。兩組中央區(qū)(Cz)潛伏期干預前后差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(

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<0.05)。兩組干預前后Pz(頂區(qū))、Cz(中央區(qū))、Fz(額區(qū))P300振幅比較，差異均無統(tǒng)計學意義(

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>0.05)。見表2。

表2 兩組干預前后P300潛伏期與振幅比較

3 討論

聽覺誘發(fā)電位P300作為一種客觀、量化、無創(chuàng)、可重復的神經電生理檢測手段，可用于早期診斷T2DM患者認知障礙并評估康復效果。P300潛伏期是一個能全面反映認知功能的綜合性指標，潛伏期延長，表明患者對外界信息的接受與反應速度減慢。波幅主要反映人腦對外界信息的感知能力及信息加工時有效動用大腦資源的程度。P300和其他認知功能評定量表一樣能反映患者認知功能損害的程度。國內外用P300對癡呆患者進行測試，陽性率為13%～80%。因此，探究iTBS對T2DM合并MCI患者P300的影響，具有重要的研究價值和實際意義，將為臨床使用iTBS提供依據，有利于癡呆的早期防治。

本研究中，真刺激組患者經iTBS干預后，頂區(qū)(Pz)和中央區(qū)(Cz)的P300潛伏期與真刺激組干預前相比明顯縮短，與假刺激組干預后相比亦明顯縮短(

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均<0.05)。此與Evers等研究結果一致，單次rTMS刺激后，真刺激組與假刺激組相比，P300潛伏期明顯縮短，并提示rTMS在認知過程中的促進作用可以通過認知誘發(fā)電位P300來客觀地衡量。楊慧慧等同樣觀察到T2DM合并MCI患者在rTMS治療后，試驗組的P300潛伏期明顯縮短，且顯著優(yōu)于對照組。中央區(qū)P300成分與注意力資源分配有關，頂區(qū)上的P300成分被靶刺激激活后，與記憶處理、識別靶刺激按下目標按鍵的任務有關。這些研究均提示iTBS通過影響患者注意力和記憶機制的信息級聯(lián)處理過程，對T2DM合并MCI患者的認知功能起到改善作用。本研究中，真刺激組經iTBS干預后，分別與真刺激組干預前、假刺激組干預后相比，P300振幅無明顯變化(

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>0.05)。Jing等研究結果顯示高頻rTMS刺激后，受試者的P300振幅變化不明顯(

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>0.05)，而Moller等對抑郁癥患者進行高頻TMS刺激后，患者的波幅顯著增高。故iTBS對認知功能障礙患者P300振幅的影響需進一步研究。

綜上所述，通過iTBS刺激T2DM合并MCI患者的左背外側前額葉皮質，頂區(qū)(Pz)和中央區(qū)(Cz)電極上聽覺誘發(fā)事件電位P300的潛伏期明顯縮短。本研究為iTBS治療T2DM合并MCI提供一定的理論基礎，但也存在局限性，如樣本量較小，在今后的研究中會加大樣本量，重復多次研究以驗證本文結論。