內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)診治食管早癌及癌前病變的臨床價值

胡紅娜 章禮久 宋莎莎

近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步及內(nèi)鏡器械的不斷更新，食管癌的診斷方法越來越多，其早期診斷、早期治療已成為臨床關(guān)注的焦點。而內(nèi)窺鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)是近年來發(fā)展起來的一種胃食管腫瘤整體切除術(shù)，可一次性完整切除較大范圍的病變，不僅可以提高腫瘤的根治率，而且可以對整個病變進(jìn)行精確的組織學(xué)評估。ESD作為一種新興的微創(chuàng)技術(shù)，相較于傳統(tǒng)外科手術(shù)，ESD即保留了食管正常解剖結(jié)構(gòu)和生理功能，且術(shù)后遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，目前已成為食管早癌(early esophageal cancer,EEC)及癌前病變的主要治療方式。本研究對明確診斷為EEC及癌前病變并行ESD治療患者的臨床、病理及隨訪資料進(jìn)行回顧性分析，探討ESD在診治EEC及癌前病變中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3月至 2019年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心接受ESD治療的EEC及癌前病變患者63例，回顧性分析所有患者的臨床、病理及隨訪資料。患者中，男性42例，女性21例，年齡48～79歲，平均(64.22±7.58)歲。63例患者臨床表現(xiàn)無明顯特異性，主要包括進(jìn)食哽噎感、咽部/胸骨后異物感、咽部/胸骨后/上腹不適、反酸燒心及噯氣等。

所有患者術(shù)前均經(jīng)常規(guī)胃鏡及術(shù)前活檢確診，并進(jìn)一步行窄帶成像放大內(nèi)鏡技術(shù)(narrow-band imaging with magnifying endoscopy,NBI-ME)、超聲內(nèi)鏡檢查(endoscopic ultrasonography,EUS)提示病變位于黏膜層及黏膜下層淺層，固有肌層完整；所有患者術(shù)前需完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查排除手術(shù)禁忌，完善胸腹部CT檢查未見局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，告知手術(shù)可能獲益及存在風(fēng)險，并在術(shù)前獲得所有患者進(jìn)行ESD的書面知情同意書。對于長期口服抗凝藥或抗血小板藥物治療的患者，經(jīng)相關(guān)科室會診評估停藥風(fēng)險后，術(shù)前停用相關(guān)藥物至少1周。

1.2 ESD方法

1.2.1 儀器和設(shè)備 內(nèi)鏡主機系統(tǒng)：Olympus Evis Lucera ELITE CLV-290SL/Olympus Evis Lucera Elite CV-290。內(nèi)鏡：Olympus Q260J、Olympus H260Z。內(nèi)鏡治療器械包括：Dual刀(KD-650L)、鉤刀(KD-620LR)、電凝止血鉗(FD-410LR)、Olympus 附?jīng)_水裝置、NM-4L-注射針、CO氣泵、圈套器、附加透明帽、ERBE-300D 高頻電切裝置、氬離子凝固器(argon plasma coagulation,APC)、南京微創(chuàng)(Micro-tech Nanjing)Accu-Clip 金剛夾和Boston M00522610止血夾、UM-2R 微探頭超聲。

1.2.2 ESD操作步驟 所有患者氣管插管麻醉后采取左側(cè)臥位，內(nèi)鏡連接Olympus 附?jīng)_水裝置及CO氣泵，附加透明帽(安裝在內(nèi)鏡前端，以獲得穩(wěn)定的內(nèi)窺鏡視野，并在結(jié)締組織上產(chǎn)生張力，便于進(jìn)行黏膜下剝離)。①普通白光鏡下明確病變位置后，切換NBI及Lugol’s碘染色再次確定病變邊界。②病灶周圍標(biāo)記：以Dual刀/APC沿病變邊緣外0.3 ～ 0.5 cm處每隔0.2 cm處標(biāo)記，明確靶病變的周長。③形成黏膜下液體墊：退鏡后內(nèi)鏡前端安裝透明帽，進(jìn)鏡至病變標(biāo)記處，黏膜下注射玻璃酸鈉+甘油果糖+靛胭脂混合液+腎上腺素混合液，多點重復(fù)注射至黏膜抬舉至理想水平。④邊緣切開：沿標(biāo)記點外緣，以Dual刀/鉤刀切開環(huán)周至黏膜下層。⑤黏膜下剝離：Dual刀/鉤刀從黏膜切口的區(qū)域開始剝離黏膜下層，術(shù)中反復(fù)多次黏膜下注射，及時電熱止血鉗鉗夾/APC/金屬夾夾閉血管止血以防止出血影響手術(shù)順利進(jìn)行。⑥ESD術(shù)后人工潰瘍的處理：仔細(xì)檢查創(chuàng)面，用電熱止血鉗對可能出血病灶進(jìn)行電凝止血防止延遲出血，對于剝離較深的創(chuàng)面局部予以金屬夾夾閉防止術(shù)后穿孔，創(chuàng)面處理干凈后留置胃管。⑦術(shù)后標(biāo)本的處理：以網(wǎng)兜完整取出標(biāo)本后，用細(xì)針將薄的卷起的ESD樣本外圍其固定在下面的泡沫塑料板上，測量大小，再次碘染確認(rèn)完整切除，并將標(biāo)本浸入40%甲醛中送檢病理；病理醫(yī)師固定標(biāo)本以0.2 cm的間隔連續(xù)切片，平行于最接近切緣的線，以便準(zhǔn)確評估切緣和侵襲深度。將切片材料包埋在石蠟中制成組織學(xué)切片，用蘇木精-伊紅染色 (hematoxylin-eosin staining,HE )并進(jìn)行顯微鏡檢查，見圖1。

圖1 ESD操作過程及術(shù)后病理

1.3 術(shù)后處理和病理診斷 術(shù)后常規(guī)禁食水、抑酸、止血、補液及合理應(yīng)用抗生素。如果患者的癥狀、實驗室檢查結(jié)果無明顯異常，術(shù)后第2天進(jìn)行流質(zhì)飲食，第3天半流飲食，并在1周內(nèi)出院，出院后常規(guī)口服質(zhì)子泵抑酸劑6～8周。對于創(chuàng)面較大、較深者禁食時間延長，如出現(xiàn)并發(fā)癥，根據(jù)患者的情況調(diào)整時間表。針對病變環(huán)周比>1/2者，尤其是環(huán)周比近3/4者，術(shù)后1周加用強的松30 mg/d口服，逐漸減量治療至術(shù)后3個月停用，防治ESD術(shù)后狹窄。

EEC及癌前病變的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：食管鱗狀上皮內(nèi)異型增生分為輕度異型增生、中度異型增生及重度異型增生；上皮內(nèi)瘤變強調(diào)的是腫瘤的演進(jìn)過程，分為低級別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia,HGIN)，LGIN相當(dāng)于輕度和中度異型增生，HGIN相當(dāng)于重度異型增生和原位癌。本研究將對術(shù)前活檢病理及術(shù)后最終病理結(jié)果進(jìn)行比較，評估術(shù)前/術(shù)后的病理診斷一致率、低估率以及高估率。與術(shù)前病理比較,術(shù)后病理程度較術(shù)前加重(即病變嚴(yán)重程度被低估)的總占比為低估率，而術(shù)后病理程度較術(shù)前減輕(即病變嚴(yán)重程度被高估)的總占比為高估率。

1.4 療效判斷及術(shù)后隨訪 參照2015年《中國早期食管癌及癌前病變篩查與內(nèi)鏡診治共識》，評估ESD治療效果主要指標(biāo)包括整塊切除率、完全切除率及治愈性切除率。整塊切除是指病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本，完全切除是在整塊切除標(biāo)本的基礎(chǔ)上水平和垂直切緣均為陰性，治愈性切除則是整塊切除標(biāo)本的水平和垂直切緣均為陰性且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

術(shù)后規(guī)律隨訪，通常在ESD后3個月左右進(jìn)行碘染色+NBI-ME的后續(xù)內(nèi)鏡檢查，以確認(rèn)術(shù)后潰瘍愈合情況，排除殘留腫瘤的存在。對于有殘留者，視具體情況建議行內(nèi)鏡下治療或追加治療(外科或放療)。在ESD術(shù)后約6個月、12個月再次進(jìn)行復(fù)查內(nèi)鏡，無異常隨后每年進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查，以排查局部復(fù)發(fā)和/或符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)的第二原發(fā)病灶。同時復(fù)查計算機斷層CT掃描和內(nèi)鏡超聲檢查評估有無遠(yuǎn)處或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡下基本特征 本組患者ESD切除食管病灶共63處，62例為單發(fā)病灶，其中1例食管病灶合并胃食管結(jié)合部病灶。病灶部位分布：食管上段5例(7.94%)，食管中上段1例(1.59%)、食管中段36例(57.14%)、食管中下段10例(15.87%)、食管下段11例(17.46%)。病灶范圍：病灶切除長徑1.0～13.0 cm，病變環(huán)周比≤1/2者58例，1/2<病變環(huán)周比≤3/4者5例。巴黎分型均為淺表型(Ⅱ型)，其中0～Ⅱb型最多為43例(68.25%)。

2.2 ESD操作結(jié)果及并發(fā)癥情況 63例患者患者均成功完成ESD治療，ESD手術(shù)時間48～326 min，平均(98.76±49.13)min，其中耗時最長者為食管中下段長達(dá)13 cm病灶。所有患者均無術(shù)后出血、穿孔等相關(guān)并發(fā)癥，對可能出現(xiàn)ESD術(shù)后狹窄病例預(yù)防性應(yīng)用激素治療3個月，2例(3.17%)患者術(shù)后出現(xiàn)狹窄，1例行內(nèi)鏡下球囊擴張治療后緩解，1例輕度狹窄無需內(nèi)鏡干預(yù)。本組患者ESD術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱37例(58.73%)，其中29例患者僅為單純術(shù)后發(fā)熱，體溫高峰不超過38℃，術(shù)后3 d內(nèi)很快恢復(fù)正常；另8例患者由于術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液合并肺部感染伴發(fā)熱，體溫高峰超過38℃，呈現(xiàn)高熱，結(jié)合術(shù)后CT復(fù)查結(jié)果未見穿孔，術(shù)后1周再次行食管碘水造影未見造影劑外滲，所有發(fā)熱患者經(jīng)抗生素治療后體溫均能在1周內(nèi)降至正常。

2.3 治療效果及隨訪情況 所有患者均達(dá)到ESD整塊切除(切除率達(dá)到100%)，見圖1G。結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果，其中58例患者基底切緣、水平切緣均為陰性，僅5例患者單純水平切緣(均為肛側(cè)切緣，7.94%)陽性，4例切緣殘留HGIN，1例切緣殘留LGIN，余基底切緣、淋巴管、脈管內(nèi)均陰性，結(jié)合CT、EUS檢查結(jié)果淋巴結(jié)陰性，完全切除率、治愈性切除率均達(dá)到92.06%。1例切緣殘留LGIN者予以隨訪，另4例切緣HGIN陽性患者因患者基礎(chǔ)狀況、個人及家庭綜合意愿選擇密切隨訪(高質(zhì)量的胃鏡復(fù)查、CT及EUS隨訪)，隨訪至截止時間均未見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

63例患者均完成有效隨訪(隨訪截止時間為2020年6月)，隨訪期間無一例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部殘留，僅1例術(shù)后1年復(fù)查胃鏡考慮復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)率1.59%)，NBI-ME檢測的上皮內(nèi)乳頭狀毛細(xì)血管袢主要表現(xiàn)為Ⅳ型、Ⅴ型(JES B1)，活檢病理局灶考慮HGIN，再次行ESD完整切除病灶，術(shù)后最終病理提示LGIN，水平切緣、基底切緣均陰性，術(shù)后3、6個月至1年均定期復(fù)查胃鏡，至本研究隨訪截止時間未見復(fù)發(fā)、殘留及轉(zhuǎn)移。

2.4 術(shù)前活檢病理與術(shù)后最終病理一致性的比較 ESD術(shù)后最終病理診斷HGIN 45例(71.43%)、LGIN 6例(9.52%)、EEC 12例(19.05%)，以HGIN為主；術(shù)前活檢病理HGIN 46例(73.02%)，LGIN 14例(22.22%)，EEC 3例(4.76%)。與ESD術(shù)后最終病理診斷比較，術(shù)前術(shù)后病理診斷一致者有41例，一致率為65.08%，術(shù)前活檢及術(shù)后病理不一致者22例，低估率(其中活檢LGIN升級為HGIN 7例、LGIN升級為EEC 3例，活檢HGIN升級為早癌8例，共18例)為28.57%，高估率(術(shù)前活檢HGIN降級為術(shù)后LGIN 2例，術(shù)前活檢EEC降級為術(shù)后HGIN者2例，共4例)為6.35%，見表1。術(shù)前活檢病理與術(shù)后最終病理Kappa一致性檢驗提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Kappa=0.221，

P

=0.010)，兩者存在一致性，但一致性程度不理想。

表1 63例患者術(shù)前活檢病理與術(shù)后最終病理比較(例)

3 討論

EEC是指局限于黏膜及黏膜下層的食管癌，經(jīng)內(nèi)窺鏡下手術(shù)治療此類患者，將其病變黏膜或黏膜下層組織切除即可實現(xiàn)根治，具有創(chuàng)傷小、費用低、恢復(fù)快的優(yōu)勢，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。常用的內(nèi)窺鏡手術(shù)方法有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)和ESD。但EMR僅可去除病灶<2 cm者，較大的病變可能需要分段切除，難以通過組織病理學(xué)評估標(biāo)本的邊緣或確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，同時增加了術(shù)后局部殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險。而ESD無需考慮病灶大小，可一次性整塊切除病灶，局部復(fù)發(fā)率明顯降低，提高了EEC的根治性切除率。研究顯示，即使是病灶<2 cm的EEC，ESD也是最好的內(nèi)鏡手術(shù)方式。本研究中，對63例EEC及癌前病變患者行ESD治療，整塊切除率達(dá)100%，完全切除率及治愈性切除率均達(dá)到92.06%，復(fù)發(fā)率僅為1.59%，與國內(nèi)指南報道的整塊切除率90.0%～100.0%和完全切除率87.9%～97.4%的數(shù)據(jù)相近，同時與Takahashi等報道的整塊切除率100%和治愈性切除率97.4%、復(fù)發(fā)率0.9%較為一致，證實了ESD治療EEC及癌前病變患者的臨床實用價值。

但本組有5例患者單純水平切緣(7.94%)陽性，其中1例切緣殘留LGIN，4例切緣殘留HGIN，分析其原因可能與ESD手術(shù)邊界標(biāo)記與病灶邊緣太近、剝離范圍相對保守有關(guān)。因此，ESD術(shù)前對病灶邊界、深度的準(zhǔn)確評估是避免術(shù)后標(biāo)本水平/垂直切緣殘留、保證完全切除的關(guān)鍵。筆者于術(shù)前采用NBI-ME及Lugol’s碘染內(nèi)鏡準(zhǔn)確判斷邊界，同時結(jié)合EUS判斷病灶浸潤深度，多種內(nèi)鏡技術(shù)的聯(lián)合使用提高了完全切除率及治愈性切除率。值得注意的是，切除過度的食管ESD術(shù)后狹窄風(fēng)險相應(yīng)增加，因此食管ESD操作的技術(shù)要求更高，同時需結(jié)合操作者的經(jīng)驗技術(shù)，實施規(guī)范化的ESD治療。此外，目前臨床上對EEC及癌前病變ESD術(shù)后標(biāo)本切緣殘留的最佳處理方案尚無統(tǒng)一意見，有報道指出，對于單純水平切緣陽性的非治愈性切除可密切觀察。本組病例均嚴(yán)格隨訪，僅1例術(shù)后1年復(fù)查胃鏡考慮復(fù)發(fā)，病理提示HGIN、行二次ESD治療，術(shù)后再次隨訪亦未見殘留及復(fù)發(fā)。

在EEC及癌前病變患者的病理診斷方面，相較于術(shù)前胃鏡活檢，ESD同樣體現(xiàn)了良好的可靠性。雖然術(shù)前胃鏡活檢是診斷食管黏膜病變的主要途徑，但研究報道的準(zhǔn)確率僅44.1%～66.0%，由于其取材的限制，有低估病變嚴(yán)重程度的風(fēng)險。本研究中，術(shù)前活檢病理與術(shù)后病理診斷一致率為65.08%，與文獻(xiàn)報道一致，其Kappa一致性系數(shù)為0.221，提示術(shù)前活檢與術(shù)后最終病理結(jié)果一致性不理想。這一結(jié)果表明，臨床上不能單純依據(jù)術(shù)前活檢病理判定食管病變的良惡性，同時還需結(jié)合病灶的白光鏡下表現(xiàn)、NBI-ME以及Lugol’s碘染結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。本組中，術(shù)前低估率28.57%，高估率為6.35%，與研究報道一致，提示術(shù)前活檢低判的可能性相對較大。分析其原因，一方面，考慮與術(shù)前胃鏡活檢的取材部位局限、病變分布不均及取材偏位等因素有關(guān)；另一方面，由于ESD術(shù)后標(biāo)本能提供完整的病理，明顯提高了診斷陽性率，尤其對于內(nèi)鏡下表現(xiàn)為HGIN甚至早癌，但多次復(fù)查胃鏡活檢病理僅為LGIN的患者，此類病灶可進(jìn)行診斷性的ESD治療，既可獲得更準(zhǔn)確的病理診斷、減少漏診，同時對病灶進(jìn)行完整切除，有助于EEC及癌前病變的早診早治。

ESD手術(shù)的常見近期并發(fā)癥包括出血、穿孔、感染，本研究中無一例發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血和穿孔。分析其原因，術(shù)者認(rèn)為通過充分的黏膜下注射、反復(fù)沖洗出血點暴露良好視野、灼燒止血、電熱止血鉗、金屬夾夾閉以及術(shù)畢創(chuàng)面裸露血管的仔細(xì)處理等多種途徑，完全可以有效止血、防止術(shù)后遲發(fā)性出血，這與陸芬英等的觀點一致。也有研究指出，ESD術(shù)中使用二氧化碳?xì)獗谩⒈３质中g(shù)視野清晰、剝離過程盡量避免肌層暴露、仔細(xì)處理ESD術(shù)后創(chuàng)面等措施，均可在一定程度上減少穿孔的發(fā)生。本組患者術(shù)后發(fā)熱較為常見(58.73%)，考慮與ESD創(chuàng)面大、黏膜完整性破壞、局部創(chuàng)面感染相關(guān)；而吸入性肺炎發(fā)生率達(dá)到12.70%，明顯高于Park等報道的2.3%，分析與術(shù)中持續(xù)深度麻醉、手術(shù)時間長及ESD過程中反復(fù)沖洗相關(guān)。

狹窄為食管ESD術(shù)后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，發(fā)生率為6.21%～18.0%。鞠輝等的研究中，ESD術(shù)后狹窄發(fā)生率在病變環(huán)周比<1/2者、病變環(huán)周比1/2～3/4者、病變環(huán)周比>3/4者分別為0.7%、27.6%、93.3%，并進(jìn)一步分析顯示，狹窄程度與病變環(huán)周范圍和組織浸潤深度存在關(guān)聯(lián)。由此可見，病變環(huán)周比低于1/2時，ESD術(shù)后食管狹窄率極低，故術(shù)后可不予食管狹窄相關(guān)預(yù)防治療；若病變環(huán)周比>1/2時，尤其>3/4者，可考慮預(yù)防性口服激素或球囊擴張以減少ESD術(shù)后狹窄發(fā)生。Yamaguchi等的研究也證實，口服激素可有效預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，且簡便易行、花費及副作用小，易被患者接受。本研究對病變環(huán)周比>1/2的患者預(yù)防性應(yīng)用口服激素治療3個月，僅2例出現(xiàn)術(shù)后狹窄，狹窄發(fā)生率為3.17%，其中1例行內(nèi)鏡下球囊擴張治療后緩解，另1例輕度狹窄胃鏡加壓通過、無需內(nèi)鏡干預(yù)。

綜上所述，ESD不僅是治療EEC及癌前病變的重要治療方法，還可提高病理診斷陽性率，具有重要的診斷價值。但食管ESD對手術(shù)者操作技術(shù)要求較高，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格把握適應(yīng)證，同時應(yīng)加強ESD術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后質(zhì)量控制，以期最大程度上減少并發(fā)癥發(fā)生率，優(yōu)化、細(xì)化ESD治療方案。