血清基質(zhì)細胞衍生因子-1水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性

章 惜 王 煒 葉山東 周 婉 沈秀榮

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是由糖尿病(diabetes mellitus，DM)引起的由于周圍神經(jīng)遠端對稱變性所致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，可表現(xiàn)為麻木、疼痛、感覺異常，是DM性足潰瘍，甚至非創(chuàng)傷性截肢的重要危險因素，增加患者的痛苦。目前認為，氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和細胞凋亡在DPN的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。然而DPN具體的發(fā)病機制仍不清楚?；|(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)是趨化因子蛋白家族的成員，已有報道SDF-1及其受體與多種DM并發(fā)癥有關(guān)，然而SDF-1與DPN的關(guān)系研究較少，特別是臨床研究。因此，本研究通過檢測2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血清中的SDF-1水平，探討分析血清SDF-1與DPN的關(guān)系，為尋找DPN的發(fā)病機制和標(biāo)志物篩查提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2019年10月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科的138例T2DM患者作為研究對象。根據(jù)有無神經(jīng)病變，分為無DPN組與DPN組，每組69例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②符合《中國2型糖尿病防治指南》神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其他原因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎疾病、腦梗死和格林-巴利綜合征者；②嚴重的動靜脈血管疾病(如靜脈栓塞，淋巴管炎)者；③藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性以及由腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷者。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料及實驗室指標(biāo) 收集并記錄兩組患者的性別、年齡、病程、既往疾病史和用藥史、身高、體質(zhì)量，計算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。在隔夜禁食10～12 h后，收集所有受試者的靜脈血，用日立7600A-020全自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和餐后2小時血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)水平。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相色譜法。用慢性腎臟疾病流行病學(xué)合作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)方程估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。用人SDF-1ELISA試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)測定血清SDF-1水平。

1.3.2 DPN的評估 所有患者均行肌電圖檢查，評估包括：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。使用多倫多臨床神經(jīng)疾病評分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system，TCSS)記錄疼痛、麻木、刺痛、虛弱、共濟失調(diào)及上肢癥狀，并進行體格檢查，包括針刺、溫度、輕觸、振動和位置感覺測試。其中無神經(jīng)病變1～5分，輕度神經(jīng)病變6～8分，中度神經(jīng)病變9～11分，重度神經(jīng)病變12～19分。依據(jù)多倫多診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于DPN的嚴重程度是神經(jīng)病變癥狀、體征、神經(jīng)生理測試異常和其他功能障礙的組合，因此，各種神經(jīng)體征、癥狀、神經(jīng)生理測試異?；蛉粘；顒庸δ茉u分的總和可以作為其嚴重程度的一個指標(biāo)，可分為輕度神經(jīng)病變(TCSS為6～8分)、中度神經(jīng)病變(TCSS為9～11分)和重度神經(jīng)病變(TCSS為12～19分)3組。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 DPN組患者病程高于無DPN組，SDF-1水平低于無DPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 血清SDF-1水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清SDF-1水平與病程呈負相關(guān)(

r

=-0.178，

P

<0.05)。見表2。

表2 血清SDF-1水平與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 輕、中、重度神經(jīng)病變患者血清SDF-1水平比較 輕、中、重度神經(jīng)病變患者SDF-1水平分別為(0.32±0.17)μg/mL、(0.35±0.1)μg/mL和(0.30±0.21)μg/mL，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

F

=0.388，

P

=0.680)。2.4 DPN影響因素的logistic回歸分析 以有無DPN為因變量(0=無，1=有)，以SDF-1、病程為自變量(指標(biāo)不賦值，原值代入)，采用Enter法進行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，SDF-1、病程均為DPN發(fā)病的獨立影響因素(

P

<0.05)。見表3。

表3 DPN影響因素的二元logistic回歸分析

3 討論

研究表明，DPN可增加循環(huán)內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPC)，DPN狀態(tài)下SDF-1水平降低。劉云濤等研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者SDF-1水平較T2DM患者低，與本研究結(jié)果一致。

DPN是一種病因復(fù)雜的慢性疾病，由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，DPN患病率在10%～50%，致殘率可高達 46.6%。許多DPN發(fā)病及其進展的機制被證實，包括高血糖、局部微循環(huán)障礙、缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥以及胰島素抵抗等都可能在DPN的發(fā)病中起作用。本研究logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清SDF-1水平及病程是DPN的影響因素。SDF-1參與DPN的發(fā)病機制尚不明確，結(jié)合現(xiàn)有的研究分析DPN患者SDF-1水平更低的原因：①SDF-1介導(dǎo)的EPC從骨髓到缺血區(qū)的動員在血管生成中起重要作用，SDF-1通過C-X-C趨化因子受體4型(CXC receptor 4，CXCR4)從骨髓中招募EPC參與血管生成，以應(yīng)對缺血損傷或組織損傷，從而促進組織再生。由于EPC功能障礙，導(dǎo)致外周神經(jīng)周圍血管和供血減少，可能會促進一些DM并發(fā)癥發(fā)生，包括DPN。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，對痛性DPN患者的大腿肌肉進行外部電刺激可導(dǎo)致疼痛癥狀減輕，可能源于造血干細胞向EPC分化，并增加后者與血管內(nèi)皮細胞的歸巢和粘附。在DPN小鼠模型中，局部注射SDF-1以刺激EPC的遷移，導(dǎo)致坐骨神經(jīng)血管的恢復(fù)和傳導(dǎo)速度的改善。這些研究提示SDF-1水平降低可能是導(dǎo)致DPN坐骨神經(jīng)血管減少的發(fā)病機制，表明SDF-1/CXCR4軸可能參與了DPN的發(fā)病。②研究表明，過度的炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致微血管的改變和血管內(nèi)皮細胞的損傷，引起內(nèi)皮細胞功能障礙，進而損害周圍神經(jīng)的正常功能和結(jié)構(gòu)。在高脂飲食條件下，應(yīng)用一種SDF-1拮抗劑AMD3100可以減少脂肪組織中的巨噬細胞浸潤和炎癥，從而改善全身胰島素抵抗。但上述機制還有待進一步證實。

本研究中，血清SDF-1水平與病程呈負相關(guān)，可能與T2DM患者EPC水平顯著降低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，重度DPN患者SDF-1水平低于輕度或中度患者，但不同程度神經(jīng)病變患者血清SDF-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，這可能與樣本量少有關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，病程是DPN發(fā)病的影響因素，與丹麥的一項隊列研究結(jié)果一致。研究表明長期高血糖對SDF-1水平產(chǎn)生不利影響。本研究中，無DPN組和DPN組患者餐后血糖雖然有差異，但FBG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，可能與本研究選擇的患者長期使用降糖藥物，血糖水平控制相當(dāng)有關(guān)。

綜上所述，SDF-1水平降低可能與DPN的發(fā)病有關(guān)。血清SDF-1可能作為一種DPN診斷及病情評估的血清標(biāo)志物,提升或干預(yù)T2DM患者SDF-1水平可能為DPN的預(yù)防和治療提供一個新的方法。