腫瘤特異性生長(zhǎng)因子在奧拉帕利治療卵巢癌患者臨床療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值

馮 磊 楊 然 張清偉 汪愛(ài)兵 楊建敏 孫 麗 董莉麗

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)高發(fā)腫瘤，早期缺乏特異性癥狀，超過(guò)70%的患者確診時(shí)已屬中晚期，常采用以手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療方式，雖有一定療效，但仍有較高的復(fù)發(fā)率。如何降低卵巢癌復(fù)發(fā)，改善其預(yù)后已成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題。奧拉帕利作為新藥靶向維持治療卵巢癌可降低約60%患者的3年內(nèi)卵巢癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不同腫瘤負(fù)荷及化療結(jié)局患者均可從該治療中獲益。但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，且缺乏奧拉帕利對(duì)卵巢癌控制效果的監(jiān)測(cè)手段。腫瘤特異性生長(zhǎng)因子為惡性腫瘤形成、增殖時(shí)釋放進(jìn)入血液的細(xì)胞因子，對(duì)癌細(xì)胞有較高的特異性，前期已證實(shí)對(duì)惡性腫瘤診斷及病情監(jiān)測(cè)有積極作用。本研究選取糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、人附睪蛋白4(human epididymal protein 4，HE4)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等與卵巢癌有關(guān)的腫瘤特異性生長(zhǎng)因子用以監(jiān)測(cè)奧拉帕利治療卵巢癌的價(jià)值，以期為奧拉帕利治療卵巢癌療效監(jiān)測(cè)提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1～12月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)為卵巢癌患者119例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)確診為卵巢癌；無(wú)化療及手術(shù)禁忌，接受全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合紫杉醇+鉑類(lèi)及聯(lián)合奧拉帕利治療；年齡>20歲；臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重骨髓抑制或腎衰竭等化療毒副反應(yīng)而中斷治療者；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者；結(jié)締組織疾病者；卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；急慢性感染者；自身免疫性疾病者；凝血功能障礙者；預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者。按是否使用奧拉帕利分為奧拉帕利組(

n

=66，2018年8～12月收治)與常規(guī)化療組(

n

=53，2018年1～7月收治)。兩組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、臨床分期、組織學(xué)分型等資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法 全部患者均在入院后接受手術(shù)治療，依據(jù)腫瘤分期行全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后接受以鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化療6～8個(gè)療程，每3周為1個(gè)療程。常規(guī)化療組采用紫杉醇+鉑類(lèi)化療，全身靜脈化療，第1天，紫杉醇135～175 mg/m溶于500 mL 5%葡萄糖溶液內(nèi)，3 h內(nèi)滴注完畢；第2天，順鉑70 mg/m溶于100 mL生理鹽水內(nèi)靜滴。奧拉帕利組加用奧拉帕利維持治療，末次化療后8周內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用奧拉帕利(AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180049)治療，口服奧拉帕利片劑，初始劑量每次300 mg，吞服，不得咀嚼、溶解或壓碎，每天2次，服藥間隔12 h。

1.3 腫瘤特異性生長(zhǎng)因子檢測(cè) 兩組患者均于術(shù)前1天、化療結(jié)束及完成治療1、2年后抽取空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定腫瘤特異性生長(zhǎng)因子CA125水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定HE4、IL-6水平。CA125試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司，HE4、IL-6試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，均嚴(yán)格參考試劑使用說(shuō)明進(jìn)行規(guī)范操作。

1.4 療效判定 治療結(jié)束參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。分為完全緩解(腫瘤可測(cè)徑線消失，維持4周以上)、部分緩解(病灶徑線最大徑之和減少30%，維持4周，無(wú)新病灶出現(xiàn))、穩(wěn)定(病灶徑線之和減少不超過(guò)30%或增大不超過(guò)20%)、進(jìn)展(病灶徑線之和增加超過(guò)20%或有新病灶出現(xiàn))。以完全緩解+部分緩解作為有效，以穩(wěn)定及進(jìn)展視為無(wú)效?？偩徑饴?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪 自化療開(kāi)始后，奧拉帕利組隨訪2年，隨訪截至2020年7月。出院6個(gè)月以內(nèi)每3個(gè)月復(fù)診1次，6個(gè)月以上每半年復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括腫瘤特異性生長(zhǎng)因子及B超篩查，并統(tǒng)計(jì)兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)，即自接受治療至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間或隨訪結(jié)束時(shí)間。并按照疾病進(jìn)展情況分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時(shí)間腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平比較 術(shù)前1天，兩組患者CA125、HE4、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，化療結(jié)束、治療1年、治療2年兩組上述腫瘤特異性生長(zhǎng)因子均較同組術(shù)前1天降低，存在時(shí)間效應(yīng)(

P

<0.05)，奧拉帕利組化療結(jié)束、治療1年、治療2年CA125、HE4、IL-6較常規(guī)化療組低，存在組間、交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平比較

2.2 兩組治療效果比較 奧拉帕利組療效等級(jí)優(yōu)于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

U

=2.302，

P

=0.022)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療效果比較[例(%)]

2.3 奧拉帕利組不同治療效果患者腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平比較 奧拉帕利組按治療效果分為有效組、無(wú)效組，分別為50例、16例。術(shù)前1天，兩組CA125、HE4、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，化療結(jié)束、治療后1年、治療后2年有效組CA125、HE4、IL-6低于無(wú)效組，存在組間、時(shí)間、交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 奧拉帕利組不同治療效果患者腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平比較

圖1 奧拉帕利組與常規(guī)化療組隨訪2年P(guān)FS比較

2.5 疾病進(jìn)展與非進(jìn)展卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6水平比較 119例患者隨訪2年出現(xiàn)疾病進(jìn)展68例，按是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展分為進(jìn)展組(

n

=68)、非進(jìn)展組(

n

=51)，其中奧拉帕利組進(jìn)展29例，非進(jìn)展36例，常規(guī)化療組進(jìn)展38例，非進(jìn)展15例；進(jìn)展組與非進(jìn)展組中使用奧拉帕利、常規(guī)化療治療的患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，非進(jìn)展組中使用奧拉帕利、常規(guī)化療治療的患者術(shù)前CA125、HE、IL-6水平均低于進(jìn)展組(

P

<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 疾病進(jìn)展與非進(jìn)展卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6水平比較

2.6 CA125、HE4、IL-6預(yù)測(cè)卵巢癌疾病進(jìn)展的價(jià)值 以卵巢癌進(jìn)展作為結(jié)局指標(biāo)，將CA125、HE4、IL-6作為預(yù)測(cè)卵巢癌進(jìn)展的因子進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，HE4預(yù)測(cè)卵巢癌疾病進(jìn)展的價(jià)值最高，約登指數(shù)最大時(shí)截?cái)嘀禐?70.61 pmol/L，曲線下面積(area under curve，AUC)為0.863，敏感度、特異性分別為63.24%、96.08%； CA125截?cái)嘀禐?50.97 U/mL，AUC為0.833，敏感度、特異性分別為72.06%、84.31%；IL-6截?cái)嘀禐?1.82 μg/mL，AUC為0.697，敏感度、特異性分別為77.94%、58.82%。CA125、HE4預(yù)測(cè)價(jià)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

Z

=0.550，

P

=0.583)，CA125、HE4預(yù)測(cè)價(jià)值均高于IL-6(

Z

=2.290、2.960，

P

=0.022、0.003)。見(jiàn)表6、圖2。

表6 CA125、HE4、IL-6預(yù)測(cè)卵巢癌疾病進(jìn)展的價(jià)值

圖2 CA125、HE4、IL-6預(yù)測(cè)卵巢癌疾病進(jìn)展的價(jià)值

3 討論

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療是治療中晚期卵巢癌的常用綜合手段，但仍有70%的患者即便達(dá)完全緩解后仍在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。近年來(lái)越來(lái)越多研究者嘗試將靶向藥物用于系統(tǒng)化療后的維持治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)率，但療效不甚理想。自聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕利在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市后，卵巢癌維持治療效果得到質(zhì)的提升，無(wú)論是否存在BRCA突變及鉑敏感卵巢癌患者均可從奧拉帕利治療中獲益。Domchek等對(duì)BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用奧拉帕利維持治療發(fā)現(xiàn)其可延長(zhǎng)患者PFS。奧拉帕利作為PARP抑制劑，可作用于同源重組缺陷癌細(xì)胞，阻斷DNA單鏈修復(fù)路徑而殺滅癌細(xì)胞，控制癌細(xì)胞增殖、擴(kuò)散，提高患者獲益率，強(qiáng)化化療維持效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。本研究將手術(shù)+紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)化療的常規(guī)化療方法作為對(duì)照，探究加用奧拉帕利維持治療的價(jià)值及對(duì)卵巢癌PFS的影響，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利組總緩解率較常規(guī)化療組高，隨訪2年P(guān)FS較常規(guī)化療組長(zhǎng)，支撐國(guó)外Tappenden等研究結(jié)論，說(shuō)明奧拉帕利用于卵巢癌維持治療中可提高患者總緩解率，延長(zhǎng)PFS，在延緩疾病進(jìn)展方面有巨大潛能。

CA125、HE4、IL-6作為特異性腫瘤生長(zhǎng)因子預(yù)測(cè)卵巢癌發(fā)病有較高的潛能，同時(shí)與卵巢癌病理特點(diǎn)有關(guān)。但對(duì)上述腫瘤相關(guān)生長(zhǎng)因子在奧拉帕利治療卵巢癌病情監(jiān)測(cè)中的作用尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌術(shù)前CA125、HE4、IL-6較李娜等報(bào)道的正常健康人高，同時(shí)給予不同方式治療后，兩組上述因子均降低，尤其奧拉帕利組降幅更明顯，療程結(jié)束、治療1年、治療2年CA125、HE4、IL-6均較常規(guī)化療組低，提示加用奧拉帕利可通過(guò)下調(diào)特異性生長(zhǎng)因子水平，提高卵巢癌維持效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利治療有效組卵巢癌患者治療不同時(shí)間的CA125、HE4、IL-6較無(wú)效組低，同時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展組卵巢癌患者術(shù)前CA125、HE4、IL-6明顯高于非進(jìn)展組，提示上述特異性腫瘤生長(zhǎng)因子水平變化與卵巢癌病情變化及疾病控制情況密切相關(guān)。3者均為卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，其濃度變化與癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖密切相關(guān)，癌組織及周邊組織毛細(xì)血管增生、浸潤(rùn)時(shí)大量特異性腫瘤生長(zhǎng)因子釋放，進(jìn)入外周血循環(huán)，導(dǎo)致外周血濃度上升，對(duì)卵巢癌發(fā)生及進(jìn)展相對(duì)敏感。而有效組卵巢癌患者從治療中獲益，癌細(xì)胞殺滅或其增殖、分化速度減緩后，釋放進(jìn)入外周血特異性生長(zhǎng)因子水平降低，故外周血CA125、HE2、IL-6表達(dá)降低。而出現(xiàn)進(jìn)展(復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)的卵巢癌患者癌細(xì)胞再次活化、增殖活躍，毛細(xì)血管增殖、細(xì)胞遷移速度加快，特異性生長(zhǎng)因子CA125、HE4、IL-6釋放進(jìn)入外周血，導(dǎo)致濃度上升。故認(rèn)為可將3者作為評(píng)估治療敏感性、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的有效參數(shù)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，3者預(yù)測(cè)卵巢癌疾病進(jìn)展中以HE4價(jià)值最高，其次為CA125，而IL-6效能相對(duì)較低，提示可將HE4、CA125作為監(jiān)測(cè)卵巢癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)，有助于指導(dǎo)卵巢癌病情評(píng)估。

綜上所述，奧拉帕利維持治療可提高卵巢癌患者獲益率，延長(zhǎng)PFS。特異性腫瘤生長(zhǎng)因子CA125、HE4、IL-6均與卵巢癌療效、疾病進(jìn)展有關(guān)，其中HE4、CA125對(duì)卵巢癌疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可作為療效評(píng)估、病情監(jiān)測(cè)的依據(jù)。但本研究樣本量少，觀察時(shí)間短，對(duì)奧拉帕利維持治療卵巢癌的遠(yuǎn)期價(jià)值有待進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間探究。