絨毛膜血管病對(duì)新生兒的影響：450例臨床分析

吳琳琳 林新祝 鄭直 何澤生

（1.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科，廈門市圍產(chǎn)-新生兒感染重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門 361001；2.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院病理科，福建廈門 361001）

胎盤病變與新生兒的結(jié)局密切相關(guān)。早在1984年Altshuler[1]的研究中提出絨毛膜血管病是新生兒疾病發(fā)生率和病死率增加的重要標(biāo)志。絨毛膜血管病的胎兒臨床結(jié)局不良，可能出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)、新生兒先天畸形、低Apgar評(píng)分、腦性癱瘓甚至新生兒死亡等。目前，母親胎盤病理絨毛膜血管病與新生兒相關(guān)疾病的研究較少，大部分研究認(rèn)為母親胎盤絨毛膜血管病易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、新生兒窒息，且新生兒病死率更高[2‐3]，其發(fā)病機(jī)制仍未明確。本研究主要探討母親胎盤病理絨毛膜血管病所生新生兒的臨床特征及其對(duì)新生兒的病死率和新生兒期并發(fā)癥（如新生兒休克、新生兒腦損傷、呼吸衰竭、壞死性小腸結(jié)腸炎等）發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2016年7月1日至2020年2月29日廈門市婦幼保健院新生兒科住院的450例患兒為觀察組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本院分娩；（2）母親胎盤病理檢查提示絨毛膜血管??；（3）生后3 d內(nèi)至新生兒科住院。隨機(jī)抽取同期本院分娩的生后3 d內(nèi)住院、且胎盤病理未提示絨毛膜血管病的新生兒共450例為對(duì)照組。觀察組和對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性遺傳代謝性疾病患兒；（2）生后3 d后住院的患兒。

1.2 資料收集

回顧性采集新生兒胎齡、出生體重、出生方式、低Apgar評(píng)分發(fā)生情況（根據(jù)2016年《新生兒窒息診斷的專家共識(shí)》[4]，1 min Apgar評(píng)分≤7分定義為低Apgar評(píng)分）；母親妊娠合并癥發(fā)生情況及新生兒先天結(jié)構(gòu)畸形（包含先天性循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)及生殖器官畸形、顏面部畸形、神經(jīng)系統(tǒng)畸形、肌肉骨骼系統(tǒng)畸形、呼吸系統(tǒng)畸形等）、小于胎齡兒的發(fā)生情況；新生兒病死率、休克、腦損傷、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸衰竭、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、壞死性小腸結(jié)腸炎和宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等并發(fā)癥發(fā)生情況。相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》[5]。

1.3 絨毛膜血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用Altshuler標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行組織學(xué)診斷。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：在胎盤至少3個(gè)非梗死區(qū)域中，用10倍物鏡觀察一張切片的10個(gè)視野，每個(gè)視野內(nèi)觀察10個(gè)絨毛，每個(gè)絨毛內(nèi)有10個(gè)以上的毛細(xì)血管，可診斷為絨毛膜血管病。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況

觀察組的胎齡和出生體重均低于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組剖宮產(chǎn)率、低Apgar評(píng)分發(fā)生率、1 min Apgar評(píng)分4~7分發(fā)生率、先天結(jié)構(gòu)畸形和小于胎齡兒的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。觀察組新生兒先天結(jié)構(gòu)畸形共30例，其中先天性心臟病9例，先天性腸道畸形7例，尿道下裂4例，唇腭裂3例，其他畸形7例（臍膨出、多指畸形等）。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組母親妊娠并發(fā)癥情況

觀察組母親妊娠高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組胎兒宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、羊水污染、胎盤早剝、母親妊娠糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組母親妊娠并發(fā)癥情況比較 [例（%）]

2.3 兩組患兒入院血常規(guī)情況

觀察組與對(duì)照組患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比例、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒入院血常規(guī)比較 （±s）

表3 兩組患兒入院血常規(guī)比較 （±s）

組別 例數(shù) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)淋巴細(xì)胞(%)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)單核細(xì)胞(%)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)中性粒細(xì)胞(%)對(duì)照組 450 14.1±5.5 4.2±1.8 32±14 1.3±0.7 9±3 8.3±4.3 56±15觀察組 450 13.8±5.7 4.2±1.9 33±14 1.2±0.8 8±3 8.1±4.5 56±14 t值 0.346 3.186 1.794 2.422 2.369 0.062 0.011 P值 0.557 0.075 0.181 0.120 0.124 0.803 0.918

2.4 兩組患兒病死率和近期并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察組病死率高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組病例死亡的主要原因?yàn)樾律鷥褐舷ⅲ?/450，0.7%），其次分別為先天性心臟?。?/450，0.4%）、新生兒水腫（2/450，0.4%）、新生兒癲癇性腦?。?/450，0.1%）、新生兒呼吸窘迫綜合征（1/450，0.1%）。觀察組腦損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組休克、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸衰竭、壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒病死率和近期并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例（%）]

3 討論

絨毛膜血管病是一種罕見的胎盤微血管病，是慢性胎兒缺氧的一個(gè)異常指標(biāo)。其發(fā)生率約5%~6%[6]。其定義為產(chǎn)前慢性缺氧的代償性改變，胎盤大體檢查無(wú)結(jié)節(jié)性病變，一般累及終末絨毛，鏡下見絨毛間質(zhì)的毛細(xì)血管數(shù)量明顯增多。許多研究學(xué)者認(rèn)為是胎盤長(zhǎng)期、嚴(yán)重缺氧的結(jié)果[3]，不僅容易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先天結(jié)構(gòu)畸形等，且與新生兒低Apgar評(píng)分、不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、新生兒死亡等不良結(jié)局相關(guān)[7‐8]。本研究也支持這一觀點(diǎn)，且發(fā)現(xiàn)絨毛膜血管病與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組新生兒先天結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率與對(duì)照組相比顯著升高。Stanek等[9]報(bào)道絨毛膜血管病的存在與胎兒先天結(jié)構(gòu)畸形相關(guān)。與本研究結(jié)果一致。其原因可能為絨毛膜血管病存在長(zhǎng)期慢性缺氧，從而引起胎兒神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝和心血管適應(yīng)，從而導(dǎo)致胎兒器官發(fā)育的變化。Rychik等[10]研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜血管病與先天性心臟病關(guān)系密切，早期胎兒心血管發(fā)育和胎盤形成相關(guān)，胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形特有的血流模式和灌注特征的差異可能影響胎盤在妊娠期間的生長(zhǎng)和發(fā)育。

胎盤病理絨毛膜血管病易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。本研究觀察組小于胎齡兒發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)證明，慢性缺氧后胎盤內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈的血管收縮或狹窄而導(dǎo)致的絨毛間隙的慢性灌注不良，降低了胎兒胎盤單位的營(yíng)養(yǎng)功能，胎盤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送至胎兒減少[11]，因此，小于胎齡兒的發(fā)生率更高。

絨毛膜血管病不僅與新生兒先天結(jié)構(gòu)畸形、小于胎齡兒相關(guān)，而且新生兒病死率更高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)胎盤病理絨毛膜血管病新生兒的病死率明顯高于對(duì)照組，與Altshuler[1]研究結(jié)果一致。Vafaei等[2]研究也提示絨毛膜血管病組的病死率高于對(duì)照組（13.6% vs 5.5%，P＜0.001）。

本研究結(jié)果顯示觀察組新生兒低Apgar評(píng)分、腦損傷發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。Vafaei等[2]研究顯示308例絨毛膜血管病新生兒1 min Apgar評(píng)分和5 min Apgar評(píng)分低于對(duì)照組。絨毛膜血管病易出現(xiàn)新生兒窒息缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能原因如下：（1）胎兒供氧不足：胎盤絨毛膜血管病絨毛大小和血管數(shù)量增加，但增生的血管缺乏合體膜，胎盤的氧轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，絨毛膜血管病絨毛內(nèi)向胎兒循環(huán)供氧效率低下，導(dǎo)致絨毛間隙內(nèi)母體血液與胎兒絨毛血管之間有效界面的表面積整體減少，絨毛毛細(xì)血管供氧不足，可引起胎兒窒息缺氧，甚至死亡。在這種情況下，大約80%的絨毛血管不含紅細(xì)胞，提示存在血流動(dòng)力學(xué)不全[13]。（2）胎盤炎癥因子過表達(dá)：絨毛膜血管病是對(duì)氧輸送量下降的一種長(zhǎng)期適應(yīng)性變化，這種變化可通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子‐1引起[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子‐1是缺氧誘導(dǎo)因子‐1α誘導(dǎo)的一種調(diào)節(jié)因子，在人體組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)。正常條件下，各組織細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子‐1的表達(dá)甚少，在缺氧時(shí)則表達(dá)增高。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子‐1作為缺氧感受及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因刺激新的血管生成，以達(dá)到增加血流、改善缺氧的情況。（3）絨毛膜血管病母親常合并妊娠高血壓、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等，存在長(zhǎng)期宮內(nèi)慢性缺氧，也可能并發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫等高危因素，加上分娩時(shí)臍帶異常等因素導(dǎo)致急性缺氧，更易出現(xiàn)新生兒窒息缺氧。因此，新生兒腦損傷的發(fā)生率也更高。多因素logistic回歸分析顯示，腦白質(zhì)/分水嶺損傷伴或不伴丘腦損傷與胎盤成熟度相關(guān)[11]。絨毛膜血管病胎盤成熟障礙，易出現(xiàn)缺氧缺血性腦病。本研究未追蹤絨毛膜血管病對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期結(jié)局的影響，有待進(jìn)一步隨訪研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率增高。絨毛膜血管病常伴隨血管生成和氧化應(yīng)激增加，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等炎癥因子呈彌漫性強(qiáng)表達(dá)，與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)生率增高相關(guān)[14]，觀察組早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。Razak等[15]研究也發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率高與炎癥因子表達(dá)過多有關(guān)。此外，本研究提示絨毛膜血管病新生兒與對(duì)照組相比更易出現(xiàn)宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩可能與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、窒息缺氧等相關(guān)。

綜上所述，絨毛膜血管病易發(fā)生小于胎齡兒、新生兒先天畸形，且與新生兒病死率、低Apgar評(píng)分、新生兒腦損傷及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等相關(guān)。因此，提高對(duì)絨毛膜血管病的認(rèn)識(shí)，重視圍生期監(jiān)測(cè)，通過磁共振成像、三維超聲等技術(shù)[16‐17]早期發(fā)現(xiàn)，同時(shí)檢測(cè)胎盤炎癥因子，盡早診斷絨毛膜血管病，及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前干預(yù)，對(duì)提高新生兒存活率及改善預(yù)后有重要意義[18]。絨毛膜血管病對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期影響有待進(jìn)一步隨訪研究。