大黃?蟲丸對原發(fā)性肝癌瘀血阻絡(luò)型患者AFP-L3、VEGF、TGF-β1及免疫功能的影響*

戴朝明 靳 松

溫州市中醫(yī)院 浙江 溫州 325000

原發(fā)性肝癌以腹痛、黃疸、進行性消瘦為主要表現(xiàn)。本病早期缺乏特異性臨床癥狀，大多數(shù)患者就診時已經(jīng)發(fā)展為中晚期，對此類患者肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）等介入術(shù)的應(yīng)用具有重要意義[1]。肝癌發(fā)生及發(fā)展依賴于新生血管形成，表現(xiàn)為血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平顯著升高，通過預(yù)防血管新生已成為臨床治療的重要思路[2]。筆者采用大黃?蟲丸治療肝癌患者瘀血阻絡(luò)型取得較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究納入2019年6月至2020年3月因原發(fā)性肝癌（瘀血阻絡(luò)型）于溫州市中醫(yī)院就診的患者共72例，隨機分為觀察組和對照組各36例。觀察組中男24例，女12例；平均年齡49.49±4.83歲；平均病程2.26±0.34年；臨床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期11例；Child-Pugh肝功能分級：A級23例，B級13例；病理類型：膽管細胞型26例，肝細胞型10例。對照組中男23例，女13例；平均年齡49.15±4.50歲；平均病程2.47±0.29年；臨床分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期13例；Child-Pugh肝功能分級：A級24例，B級12例。病理類型：膽管細胞型25例，肝細胞型11例。兩組一般情況比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 診斷及納入標準：診斷標準：原發(fā)性肝癌[3]：患者右側(cè)脅肋部疼痛，消瘦，體重進行性降低，腹部可觸及包塊，血液中甲胎蛋白持續(xù)大于400μg/L，腹部CT提示肝臟占位。瘀血阻絡(luò)型[4]：患者脅肋部刺痛，肌膚甲錯，身目黃染，腹部膨隆，舌質(zhì)黯紅或舌邊瘀斑，脈弦澀。納入標準：符合原發(fā)性肝癌，有乙肝病史，肝內(nèi)腫瘤均單發(fā)，年齡18～75歲，預(yù)計生存時間大于6個月；患者拒絕手術(shù)治療；納入研究前均告知研究風(fēng)險，簽署知情同意者；初次接受系統(tǒng)治療者；腫瘤分期Ⅱ～Ⅲ期，Karnofsky評分大于60分；中醫(yī)證屬瘀血阻絡(luò)型者。

1.3 治療方法：對照組：所有患者單純采用西醫(yī)治療，接受核苷酸類藥物抗乙肝病毒，TACE術(shù)操作時指導(dǎo)患者取仰臥位，選擇Seldinger法穿刺，局麻成功后開始股動脈穿刺置管，緩慢置入無菌導(dǎo)管直至肝總動脈，行造影檢查，根據(jù)腫瘤數(shù)量、體積及動脈支配情況選擇插管，依據(jù)順序經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物，先后注入130mg/m2劑量奧沙利鉑注射液、50mg/㎡劑量注射用鹽酸表柔比星，然后注入碘化油注射液，介入完成后常規(guī)予護肝、護胃止嘔。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上予大黃?蟲丸（江蘇頤海藥業(yè)，3g/袋，國藥準字Z32020987）口服，3g，2次/天，口服。兩組均治療4周。

1.4 療效標準和觀察指標：療效標準[4]：完全緩解：治療4周后原有病灶消失；部分緩解：治療4周后原有病灶體積減少，直徑較前減少30%；穩(wěn)定：治療4周后原有病灶體積降幅不足30%，未出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病進展：治療4周后病灶增幅20%以上。觀察指標：①比較兩組治療前（TACE術(shù)當天）后（TACE術(shù)后4周）血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）、糖類抗原CA199水平，樣本離心處理后統(tǒng)一采用生化免疫流水線（羅氏coba8000）測定；②比較兩組治療前后血漿VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，ELISA法測定；③比較兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)分析，計量資料均符合正態(tài)分布，采用t檢驗，總有效率統(tǒng)一采用卡方檢驗，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較：見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組觀察組治療后25.03±3.51a 17.52±2.87ab例數(shù)36 36 AFP-L3（%）治療前23.07±3.94 23.43±3.67 AFP（ng/ml）治療前738.06±79.06 740.89±78.29治療后16.08±2.15a 11.81±1.87ab治療后69.03±6.09a 27.17±3.85ab CA199（kU/L）治療前42.03±4.27 41.62±4.08

2.2 兩組治療前后TGF-β1、VEGF比較：見表2。

表2 兩組治療前后TGF-β1、VEGF比較（±s，n=36）

表2 兩組治療前后TGF-β1、VEGF比較（±s，n=36）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組觀察組TGF-β1（μg/L）治療前42.16±5.39 41.62±5.81治療后26.14±3.85a 16.94±2.74ab VEGF（pg/ml）治療前50.02±6.75 49.61±6.95治療后29.46±3.61a 20.62±3.12ab

2.3 兩組臨床療效比較：觀察組完全緩解15例，部分緩解17例，穩(wěn)定3例，疾病進展1例，總有效率88.89%；對照組完全緩解9例，部分緩解16例，穩(wěn)定6例，疾病進展5例，總有效率69.44%。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較：觀察組出現(xiàn)骨髓抑制2例，胃腸道反應(yīng)4例，發(fā)熱8例，腎功能損傷1例，周圍神經(jīng)損傷1例，發(fā)生率44.44%；對照組出現(xiàn)骨髓抑制4例，胃腸道反應(yīng)7例，發(fā)熱14例，腎功能損傷2例，周圍神經(jīng)損傷2例，發(fā)生率80.56%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

肝癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“黃疸”“癥積”等疾病范疇，病位在肝，情志不調(diào)、飲食不節(jié)、濕熱外感等均是發(fā)病的重要因素，上述因素可影響肝臟疏泄功能，導(dǎo)致氣機失調(diào)；氣機不暢則痰濁內(nèi)生，痰濁日久不去又可影響血行，引起瘀血，因此中晚期患者常表現(xiàn)為瘀血證。大黃?蟲丸對于瘀血引起的癥瘕有較好療效，土鱉蟲、虻蟲、水蛭、蠐螬有破血化瘀、散結(jié)消腫功效，合用時則化瘀之力增；熟地黃、生地黃均有滋補肝腎、養(yǎng)血生精功效，前者善于養(yǎng)陰生精，后者則涼血止血之力強；桃仁活血化瘀，加強全方化瘀功效，且可潤腸通便；黃芩清熱解毒、涼血止血，可清解血分熱邪；苦杏仁宣肺化痰；白芍養(yǎng)血疏肝、柔肝止痛，具有較好的止痛作用，與熟地黃合用則補血之力增；甘草調(diào)和藥性。

AFP是診斷原發(fā)性肝癌的最敏感指標，正常情況下其數(shù)值極低，當發(fā)展至肝癌后其數(shù)值水平可明顯升高，且隨著病情惡化AFP可逐漸升高。AFP-L3是肝癌細胞特有的標志物，對于腫瘤血管浸潤及轉(zhuǎn)移情況評估有較高敏感性。VEGF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞遷移及增殖，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件，阻斷新生血管形成已成為療效評估的重要指標。隨著腫瘤分期發(fā)展，中晚期肝癌患者TGF-β1升高可促進癌細胞浸潤，并具有免疫抑制及加強炎癥反應(yīng)作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血漿VEGF、TGF-β1、AFP、AFP-L3、CA199水平更低。觀察組聯(lián)合大黃?蟲丸，總有效率明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。筆者認為大黃?蟲丸作用機制主要包括以下方面內(nèi)容[5]：①阻礙血管新生，抑制腫瘤細胞增殖；②降低TGF-β1水平，預(yù)防癌細胞轉(zhuǎn)移，降低化療不良反應(yīng)。綜上，筆者認為對于原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)患者而言聯(lián)合大黃?蟲丸有重要意義。