針灸序貫療法預(yù)處理配合藥物治療小卵泡排卵療效觀察

景雙為,王茵萍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省人民醫(yī)院,南京 210029)

小卵泡排卵(OSF)是指由于提前出現(xiàn)的促黃體生成素(LH)峰或促性腺激素(Gn)分泌不足,優(yōu)勢主導(dǎo)卵泡平均直徑還未長到18 mm就發(fā)生排卵的一類排卵障礙[1-2]。近年來,OSF受到越來越多關(guān)注。研究[3-4]顯示,本病在不孕癥患者中占 17%,在不明原因不孕患者中占 65%,且重復(fù)出現(xiàn)率高達(dá) 87%。排卵日優(yōu)勢卵泡＜18 mm即發(fā)生排卵,排出的卵母細(xì)胞可能因成熟度低而導(dǎo)致受精能力降低,或能受精但胚胎等級評分不高,或受精著床但小卵泡本身質(zhì)量差,形成受精卵后進(jìn)一步分化發(fā)育能力降低,引起自然流產(chǎn),最終導(dǎo)致高周期取消率、低周期妊娠率以及不良妊娠結(jié)局[5]。本研究對OSF患者在促排卵治療前2個(gè)月采用針灸序貫療法進(jìn)行預(yù)處理,并與單純促排卵治療比較,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

80例OSF患者均為2018年4月至2019年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省人民醫(yī)院臨床生殖中心門診患者,其中將40例作為治療組于江蘇省人民醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心針灸科門診接受治療并進(jìn)行體外受精,其余40例作為對照組接受體外受精-胚胎移植周期促排卵方案治療。兩組患者年齡、不孕年限、流產(chǎn)次數(shù)、月經(jīng)周期及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 平均年齡(歲) 不孕年限(年) 流產(chǎn)次數(shù)(次) 月經(jīng)周期(d) BMI(kg/m2)images/BZ_45_274_1656_386_1704.pngimages/BZ_45_485_1656_523_1704.pngimages/BZ_45_702_1656_796_1704.pngimages/BZ_45_988_1656_1175_1704.pngimages/BZ_45_1321_1656_1509_1704.pngimages/BZ_45_1644_1656_1851_1704.pngimages/BZ_45_1978_1656_2184_1704.pngimages/BZ_45_274_1727_386_1776.pngimages/BZ_45_485_1727_523_1776.pngimages/BZ_45_702_1727_796_1776.pngimages/BZ_45_988_1727_1175_1776.pngimages/BZ_45_1321_1727_1509_1776.pngimages/BZ_45_1644_1727_1851_1776.pngimages/BZ_45_1978_1727_2184_1776.png

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的 OSF診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究參照《臨床生殖內(nèi)分泌與不育癥》[1]及相關(guān)文獻(xiàn)[6-8]制定,即連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)排卵期優(yōu)勢卵泡3個(gè)徑線平均值(MFD)為 14～18 mm,同時(shí)提示有下列排卵征象,①24～36 h后B超監(jiān)測卵泡消失或明顯縮小;②血清孕酮(P)＞5.6 μg/L;③子宮內(nèi)膜活檢呈分泌狀,3項(xiàng)中有1項(xiàng)以上顯示有排卵改變者,即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且有生育要求;②符合OSF診斷標(biāo)準(zhǔn);③卵巢功能異常,如卵巢功能減退[卵泡刺激素(FSH)＞12 U/L或竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)＜7個(gè)];④月經(jīng)基本規(guī)律(23～31 d);⑤近1個(gè)月內(nèi)未服用促排卵藥物等激素類制劑;⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①因多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等嚴(yán)重內(nèi)分泌因素引起的排卵障礙者;②有心、肝、腎等嚴(yán)重內(nèi)外科疾病及精神疾患者;③有子宮肌瘤、卵巢囊腫、人流術(shù)后宮腔粘連或內(nèi)膜損傷等器質(zhì)性病變者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用促排卵治療,即在月經(jīng)第 3天囑咐患者口服枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯高特制藥有限公司,注冊證號H20140688)50 mg,每日1次。采用陰道B超(探頭為 5.0 MHz,專人專機(jī)操作)監(jiān)測卵泡直徑、數(shù)目及子宮內(nèi)膜等情況,卵泡＜14 mm時(shí)隔日監(jiān)測,卵泡≥14 mm時(shí)每日監(jiān)測。枸櫞酸氯米芬片連服5 d后,肌肉注射注射用尿促性素(樂得寶,麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠,國藥準(zhǔn)字H10940097)75 IU,每日 1次。治療3 d后,采用B超監(jiān)測卵泡情況,若最大卵泡MFD≥14 mm,則繼續(xù)肌肉注射注射用尿促性素75 IU/d至人類絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日;若最大卵泡 MFD＜10 mm,則肌肉注射注射用尿促性素150 U/d至hCG注射日。此外,取卵日囑咐患者口服地屈孕酮片10 mg配合黃體酮陰道用藥0.2 g,每日3次以給予黃體支持。

2.2 治療組

在促排卵治療前2個(gè)月按行經(jīng)期、卵泡期、排卵期、黃體期進(jìn)行針灸序貫治療[9]。①行經(jīng)期取命門、十七椎、膈俞。采用一次性末梢采血筆行刺絡(luò)拔罐治療,要求每穴刺2針,留罐10 min。②卵泡期取三陰交、太溪、腎俞、次髎、中髎。采用0.30 mm×40 mm毫針進(jìn)行針刺,行平補(bǔ)平瀉法,得氣后留針30 min。③排卵期取氣海、關(guān)元、子宮、卵巢、足三里、復(fù)溜。采用常規(guī)針刺治療,具體操作同卵泡期,留針期間取關(guān)元穴行灸法治療,將長約 2.5 cm的艾條點(diǎn)燃后置于灸盒,然后將灸盒放在關(guān)元穴上。④黃體期取陽陵泉、太沖、氣海、關(guān)元。黃體初期至黃體中期采用溫針治療;黃體后期采用電針治療,選用疏密波,留針30 min。未進(jìn)取卵周期前,每周治療2次(間隔2 d治療1次);第3個(gè)月經(jīng)周期開始,每周治療3次(隔日1次),直至取卵日前1 d結(jié)束治療。視月經(jīng)周期長短,總時(shí)長為(73±2)d,針灸治療總次數(shù)為(23±2)次。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 Gn總天數(shù)、Gn總量、hCG注射日血清雌二醇(estradiol, E2)值

記錄兩組促排卵治療結(jié)束后Gn使用天數(shù)及Gn累計(jì)量。兩組均于hCG注射日清晨空腹抽取肘靜脈血液2 mL,采用雅培公司生產(chǎn)的I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀及相關(guān)配套的試劑進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光法測定E2水平。

3.1.2 hCG注射日卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度

采用陰道B超監(jiān)測兩組hCG注射日最大卵泡平均直徑(MFD)、MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數(shù)、MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡數(shù)、MFD≤14 mm卵泡數(shù),并記錄 hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度。

3.1.3 獲卵情況

扳機(jī)24～36 h后在陰道B超引導(dǎo)下吸取卵泡液,實(shí)驗(yàn)室分離卵細(xì)胞并統(tǒng)計(jì)患者獲卵數(shù)。丈夫提前取精,采卵后4～6 h行常規(guī)體外受精,16～18 h后觀察受精情況,并計(jì)算受精率[受精率=(受精卵數(shù)/獲卵總數(shù))×100%];受精卵繼續(xù)培養(yǎng)至第3天,以卵裂球數(shù)目為8個(gè)、胞質(zhì)均勻、形態(tài)規(guī)則、碎片＜10%為優(yōu)質(zhì)胚胎,統(tǒng)計(jì)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)并計(jì)算優(yōu)質(zhì)胚胎率[優(yōu)質(zhì)胚胎率=(優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù))×100%]。若在促排卵過程出現(xiàn)腹脹、惡心不適等癥狀,病理特征表現(xiàn)為卵巢顯著增大,血管通透性增加等,可診斷為卵巢過度刺激綜合征(OHSS),統(tǒng)計(jì)兩組 OHSS例數(shù)并計(jì)算 OHSS發(fā)生率[OHSS發(fā)生率=(OHSS例數(shù)/總例數(shù))×100%]。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照相關(guān)參考文獻(xiàn)[10-11],以優(yōu)勢主導(dǎo)卵泡平均直徑的大小為依據(jù)進(jìn)行療效評定。

痊愈:陰道 B超監(jiān)測提示卵泡發(fā)育成熟,即 3個(gè)MFD達(dá)到18～23 mm時(shí)卵子排出且受精正常。

有效:陰道 B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)卵泡 3個(gè) MFD在15～18 mm時(shí)即發(fā)生排卵。

無效:治療1個(gè)周期后,卵泡3個(gè)MFD沒有改善,即≤15 mm發(fā)生排卵而取消周期。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

由表2可見,治療組總有效率為90.0%,對照組為72.5%,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療后Gn使用總天數(shù)、Gn總量、hCG注射日血清E2值比較

由表3可見,治療組治療后使用Gn總天數(shù)、Gn總量均低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組治療后 hCG注射日血清 E2值高于對照組(P＜0.05)。

表3 兩組治療后Gn使用總天數(shù)、Gn總量、hCG注射日血清E2值比較

3.4.3 兩組治療后 hCG注射日卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜情況比較

由表4可見,治療組治療后hCG注射日最大MFD、MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡個(gè)數(shù)及子宮內(nèi)膜平均厚度與對照組比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組治療后 hCG注射日 MFD≤14 mm卵泡個(gè)數(shù)及 MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡個(gè)數(shù)與對照組比較,差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 兩組治療后hCG注射日卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜情況比較 (±s)

表4 兩組治療后hCG注射日卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜情況比較 (±s)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 最大MFD(mm) MFD≤14 mm卵泡數(shù)(個(gè))MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡數(shù)(個(gè))MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數(shù)(個(gè))子宮內(nèi)膜平均厚度(mm)images/BZ_47_236_869_348_918.pngimages/BZ_47_416_869_453_918.pngimages/BZ_47_562_869_787_918.pngimages/BZ_47_922_869_1110_918.pngimages/BZ_47_1271_869_1458_918.pngimages/BZ_47_1626_869_1832_918.pngimages/BZ_47_1975_869_2181_918.pngimages/BZ_47_236_941_348_989.pngimages/BZ_47_416_941_453_989.pngimages/BZ_47_562_941_769_989.pngimages/BZ_47_922_941_1110_989.pngimages/BZ_47_1271_941_1458_989.pngimages/BZ_47_1626_941_1813_989.pngimages/BZ_47_1975_941_2162_989.png

3.4.4 兩組治療后獲卵情況比較

由表 5可見,治療組治療后優(yōu)質(zhì)胚胎率明顯高于對照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組治療后獲卵率、受精率、OHSS發(fā)生率比較差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 兩組治療后獲卵情況比較 (例)

4 討論

小卵泡排卵是指優(yōu)勢卵泡發(fā)育尚未成熟即發(fā)生排卵的一種不恰當(dāng)排卵,B超監(jiān)測時(shí)可發(fā)現(xiàn)卵泡發(fā)育不良且早排的現(xiàn)象。OSF是近年來在治療不孕癥檢測排卵過程中發(fā)現(xiàn)的一種異常排卵,屬排卵障礙中的特殊情況,是目前生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)比較新的研究方向。臨床上對其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療尚未明確,需要逐步深入研究[12]。對于OSF的診斷標(biāo)準(zhǔn),有學(xué)者[13]認(rèn)為排卵時(shí)優(yōu)勢卵泡MFD≤17 mm即可診斷;也有文獻(xiàn)[14]報(bào)道排卵時(shí)最大卵泡MFD為14～18 mm即可診斷。筆者選擇當(dāng)優(yōu)勢卵泡MDF≥14 mm時(shí),每日B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及尿LH,當(dāng)尿LH呈強(qiáng)陽性且優(yōu)勢卵泡MFD＜18 mm,同時(shí)B超提示有排卵征象作為OSF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為早發(fā)LH峰和Gn分泌不足是導(dǎo)致OSF發(fā)生的主要原因,除導(dǎo)致OSF外,還常表現(xiàn)為排卵前卵泡形態(tài)不勻、張力差、透聲欠佳、黃素化未破裂卵泡綜合征等[15],這些均可導(dǎo)致周期取消率增加、獲卵率減少、妊娠率和種植率降低,或雖能夠受精著床,但進(jìn)一步的分化發(fā)育能力下降,著床后也容易發(fā)生流產(chǎn),需引起臨床的重視。促排卵治療是目前治療OSF最常用的方法[16],但不論是單獨(dú)使用某一種促排卵藥物,還是多種促排卵藥物組合使用,均各有利弊。因此,積極尋找更安全有效的治療方案仍是臨床面臨的重要任務(wù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“種子必先調(diào)經(jīng)”,月經(jīng)周期正常與否是人體生殖系統(tǒng)功能正常與否的外在表現(xiàn),而月經(jīng)周期主要受下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控。卵巢作為HPO軸的重要一環(huán),其主要功能為產(chǎn)生卵子并排卵以及分泌女性激素。卵泡從竇前卵泡發(fā)育到成熟卵泡經(jīng)歷持續(xù)生長期(1～4級卵泡)和指數(shù)生長期(5～8級卵泡),共需85 d,實(shí)際上跨越了3個(gè)月經(jīng)周期。資料顯示,既往針灸配合輔助生殖技術(shù)常圍繞于取卵與胚胎移植這一時(shí)間段,往往針灸時(shí)機(jī)局限,殊不知單純在取卵周期介入針灸治療對提高卵子質(zhì)量和形態(tài)大小意義并不大。因此,本研究治療組在進(jìn)入促排卵周期前2個(gè)月即開始進(jìn)行針灸預(yù)處理,按經(jīng)期、卵泡期、排卵期、黃體期分期序貫治療,針灸至第3個(gè)月經(jīng)周期時(shí),進(jìn)入促排卵周期。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后患者h(yuǎn)CG日血清E2值優(yōu)于對照組;由于樣本量較小,治療組治療后Gn使用總天數(shù)、Gn總量雖均低于對照組,但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示兩組在Gn使用總天數(shù)和總量相當(dāng)?shù)那闆r下,針灸序貫療法能夠提高患者對促排藥物的反應(yīng),為卵泡的生長發(fā)育創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境。另外,治療組治療后hCG注射日最大MFD及MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡個(gè)數(shù)與對照組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),提示針灸序貫療法可改善OSF患者卵泡發(fā)育狀況,促進(jìn)卵泡生長,增加卵泡直徑;兩組治療后 hCG注射日 MFD＞14 mm且＜18 mm卵泡個(gè)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示二者對改善卵泡發(fā)育均有效,這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[17]。兩組均采用口服枸櫞酸氯米芬片配合肌肉注射hMG進(jìn)行促排治療,盡管hMG可以抵消枸櫞酸氯米芬片的抗雌激素作用,增加雌激素的水平和促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖,但治療組治療后 hCG注射日子宮內(nèi)膜平均厚度與血清 E2值均高于對照組,且兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),可能一方面與治療組 MFD≥18 mm且≤23 mm卵泡數(shù)較多有關(guān);另一方面可能與針灸使子宮動(dòng)脈血流阻力降低,內(nèi)膜下血流增加,血流灌注量增加有關(guān)。

針灸序貫療法是王茵萍教授在西醫(yī)人工周期療法的基礎(chǔ)上,結(jié)合中醫(yī)學(xué)辨證論治的原則提出。其選穴從中醫(yī)學(xué)角度分析,十七椎主理胞宮,為痛經(jīng)經(jīng)驗(yàn)效穴;膈俞為血之會(huì)穴;《難經(jīng)·三十六經(jīng)》:“命門者,諸神精之所舍,原氣之所系也,故男子以藏精、女子以系胞。”行經(jīng)期 3穴相配予以刺絡(luò)拔罐,既可助浚月經(jīng),又能祛瘀生新,為新周期服務(wù)。卵泡期是卵泡生長的最后階段,取三陰交、太溪、腎俞、次髎、中髎5穴配合應(yīng)用,可滋陰養(yǎng)血,以陰扶陰,促進(jìn)陰長,使氣血旺而榮養(yǎng)胞宮,卵泡從而得到順利發(fā)育。排卵期為氤氳期,是重陰必陽轉(zhuǎn)化階段,故選關(guān)元補(bǔ)腎經(jīng)氣血,壯元陰元陽,針之調(diào)和沖任,灸之溫暖胞宮,配合氣海、足三里、復(fù)溜旺陽固陰,助陽化氣,使卵子順利排出,陰陽轉(zhuǎn)化正常,使黃體功能健全,避免 OHSS發(fā)生。黃體期選用氣海、關(guān)元、陽陵泉、太沖4穴,其中太沖為肝經(jīng)原穴,配陽陵泉可疏肝和血,合氣海、關(guān)元可謂補(bǔ)理兼施。諸穴合用,調(diào)人體妊養(yǎng)之本而主胞宮,調(diào)沖任脈之氣機(jī),維持人體陰陽脈氣平衡,使卵泡發(fā)育至成熟而排。

綜上所述,針灸序貫療法預(yù)處理有利于 OSF患者卵泡的充分發(fā)育,是一種安全、有效、實(shí)用的治療OSF促排卵輔助方案。本研究僅是在口服枸櫞酸氯米芬片配合肌肉注射尿促性素的促排方案基礎(chǔ)上得出的結(jié)論,缺乏普遍性,后續(xù)仍需與不同促排卵方案相結(jié)合進(jìn)行深入研究。此外,妊娠率是評價(jià)臨床療效的關(guān)鍵,而OSF是引起反復(fù)自然流產(chǎn)的重要因素,但在本研究中均未涉及,因此筆者將在今后的研究中予以重點(diǎn)關(guān)注。