一種2,3,5三取代噻吩的合成方法

范 威

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000)

噻吩環(huán)存在于天然產(chǎn)物、具有生物活性的物質(zhì)、合成中間體等有機(jī)化合物中[1]，該類衍生物可用作PI3K抑制劑[2]、LRRK2抑制劑[3]、17β-HSD1抑制劑[4].如圖1所示，舒洛芬(Suprofen)[5]、氯吡格雷(Clopidogrel)[6]、噻美尼定(Tiamenidine)[7]等活性分子均含有噻吩骨架.按照該骨架上取代基的數(shù)目，可將其分為單取代噻吩、雙取代噻吩和多取代噻吩.舒洛芬屬于單取代噻吩，具有抗炎活性.氯吡格雷屬于雙取代噻吩，具有抑制血小板凝集的作用.噻美尼定屬于多取代噻吩，具有抗高血壓的功能.除此之外，噻吩衍生物因其結(jié)構(gòu)剛度和電子性能而被廣泛用作導(dǎo)電有機(jī)材料[8].該骨架包括1個(gè)硫原子和4個(gè)碳原子，按照原子的來源可將其合成方法分為[4+1]法[9]、[3+2]法[10]、[2+2+1]法[11]等不同的形式.

圖1 含有噻吩骨架的活性分子Fig.1 Active molecules with thiophene skeleton

Li等[12]用正丁基鋰(n-BuLi)催化鹵代噻吩和硼酸三異丙酯，制得了單取代噻吩.Connor等[13]從1,4-二噻吩-2,5-二醇和硝基烯烴出發(fā)，經(jīng)兩步反應(yīng)合成了雙取代噻吩.Nandi等[14]以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化β-酮二硫酯和炔酸酯，經(jīng)[3+2]環(huán)加成過程，實(shí)現(xiàn)了多取代噻吩的合成.

圖2 噻吩骨架的修飾Fig.2 Modification of thiophene skeleton

多取代噻吩[15]包括2,3,4-三取代噻吩、2,3,5-三取代噻吩、2,3,4,5-四取代噻吩.其中，2,3,5-三取代噻吩可用作多種抑制劑，因此在噻吩衍生物中顯得格外顯眼.對其的合成探索也得到了持續(xù)研究.

圖3 含有2,3,5-三取代噻吩的活性化合物Fig.3 Active compounds containing 2,3,5-trisubstituted thiophenes

Yue等[16]發(fā)展了2-炔基吡咯烷與硫的[4+1]環(huán)化反應(yīng)，通過吡咯烷β-位的親電進(jìn)攻和隨后的分子內(nèi)噻吩環(huán)化過程，合成了2,3,5-三取代噻吩.該反應(yīng)需要24 h，時(shí)間過長.Nakao等[17]在四氫呋喃(THF)溶液中用1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)催化丙二烯基酯和巰基乙酸甲酯，經(jīng)歷串聯(lián)硫雜Michael和Dieckmann縮合過程，區(qū)域選擇性合成了2,3,5-三取代噻吩.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是選用的原料巰基乙酸甲酯具有異味(圖4(b)).Fang等[18]以二烷硫基烯炔為原料，氫氧化鈉(NaOH)為催化劑，在80 ℃的二甲基亞砜(DMSO)溶液中反應(yīng)，合成了19例2,3,5-三取代噻吩.該反應(yīng)部分產(chǎn)物的分離產(chǎn)率有待提高(圖4(c)).

本課題組以芳酰基取代的苊酮和硫氰基取代的芳酮為原料，叔丁醇鈉(t-BuONa)為催化劑，在微波輻射條件下合成了2,3,5-三取代噻吩.與已有路線相比，該反應(yīng)用時(shí)短、原料無味、產(chǎn)率高，無需金屬催化劑，具有較高的實(shí)用性(圖4(d)).

圖4 噻吩骨架2,3,5-位的修飾Fig.4 Modification of 2, 3, 5-positions of thiophene skeleton

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

Monowave 200型微波合成儀；XT-5型顯微熔點(diǎn)測定儀；FTIR-Tensor 27型紅外光譜儀；DPX 400 MHz 型核磁共振儀；micrOTOF-QⅡ型質(zhì)譜儀；Siemens P4型四圓衍射儀；所用試劑均為分析純.

1.2 合成通法

將芳酰基取代的苊酮(0.5 mmol)、硫氰基取代的芳酮(1.0 mmol)、t-BuONa(0.5 mmol)投入到10 mL 規(guī)格的微波合成反應(yīng)管中.加入2.0 mL的DMF，先混合均勻，然后蓋上瓶蓋，在微波合成儀中反應(yīng)(55 ℃，20 min).將反應(yīng)物取出冷卻，倒入水中攪拌、減壓抽濾、重結(jié)晶，最終得到2,3,5-三取代噻吩(產(chǎn)率66%～83%).

1.3 表征數(shù)據(jù)

3a白色固體; 熔點(diǎn)： 208～209 ℃;IR(KBr,v)： 1 085,1 172,1 211,1 258,1 400,1 540,1 585,1 643 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 2.22(s,3H),7.06(d,J=7.8 Hz,2H),7.20(d,J=7.6 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.64～7.70(m,4H),7.91(s,1H),8.00(d,J=8.0 Hz,2H)ppm;13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)： 21.0,129.0,129.3,129.4,129.5,131.6,131.7,131.8,135.3,135.6,136.8,138.3,138.7,138.8,141.5,144.7,146.0,186.8,189.0 ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C25H17Cl2O2S： 451.032 6[M+H]+;found： 451.031 8.

3b白色固體;熔點(diǎn)： 156～157 ℃;IR(KBr,v)： 1 088,1 173,1 218,1 267,1 287,1 365,1 504,1 586,1 650 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 7.06～7.11(m,2H),7.31～7.41(m,4H),7.63～7.68(m,4H),7.92(s,1H),8.01(d,J=8.0 Hz,2H)ppm;13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)： 127.1,127.6,128.2,130.7,131.2,131.3,131.4,131.8,132.6,133.1,135.1,135.3,136.6,141.7,144.3,144.5,186.2,188.3 ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C24H14BrCl2O2S： 514.927 5[M+H]+;found： 514.926 6.

3c白色固體;熔點(diǎn)： 149～151 ℃;IR(KBr,v)： 1 095,1 175,1 267,1 281,1 396,1 505,1 540,1 583,1 646 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 7.06～7.11(m,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.37～7.40(m,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.8 Hz,4H),7.81(d,J=8.4 Hz,2H),7.91～7.97(m,3H)ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C24H14Cl2NO4S： 482.002 1[M+H]+;found： 482.003 0.

3d黃色固體;熔點(diǎn)： 137～139 ℃;IR(KBr,v)： 1 033,1 167,1 261,1 285,1 420,1 506,1 598,1 632 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 2.22(s,3H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),6.90(d,J=8.4 Hz,2H),7.07～7.14(m,4H),7.24(d,J=7.6 Hz,2H),7.70(d,J=8.4 Hz,2H),7.85(s,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,2H)ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C27H23O4S： 443.131 7[M+H]+;found： 443.130 9.

3e淺黃色固體;熔點(diǎn)： 130～131 ℃;IR(KBr,v)： 1 023,1 125,1 257,1 353,1 436,1 523,1 577,1 646 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 2.14(s,3H),6.94(d,J=8.0 Hz,2H),7.16(d,J=8.0 Hz,2H),7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.90(d,J=8.0 Hz,1H),8.01(s,1H),8.02(d,J=7.6 Hz,1H),8.22(s,1H),8.27(d,J=8.8 Hz,1H),8.40(d,J=7.6 Hz,1H),8.52(d,J=8.0 Hz,1H),8.63(s,1H)ppm;13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)： 20.7,123.8,124.0,127.1,127.3,128.8,129.3,130.1,130.7,130.8,135.1,135.3,137.3,137.3,137.6,138.0,141.5,144.6,146.9,147.1,147.9,185.8,187.8 ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C25H17Cl2O2S： 451.032 6[M+H]+;found： 451.031 1.

3f白色固體;熔點(diǎn)： 201～202 ℃;IR(KBr,v)： 1 066,1 172,1 209,1 258,1 395,1 539,1 580,1 642 cm-1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 2.22(s,3H),7.04(d,J=7.6 Hz,2H),7.20(d,J=7.2 Hz,2H),7.53～7.59(m,4H),7.81(d,J=7.6 Hz,2H),7.88～7.94(m,3H)ppm;HRMS(ESI)：m/ z calcd for C25H17Br2O2S： 540.929 6[M+H]+;found： 540.928 7.

2 結(jié)果與分析

2.1 條件篩選

模板反應(yīng)如圖5所示，從0.5 mmol的1a和1.0 mmol的2a出發(fā)，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)做溶劑，50 ℃微波輻射條件下考查堿性催化劑對反應(yīng)的影響.

圖5 模板反應(yīng)Fig.5 Template reaction

結(jié)果表明，當(dāng)用三乙胺(Et3N)為堿促進(jìn)劑時(shí)，產(chǎn)率<1%.換成堿性稍強(qiáng)的碳酸鉀(K2CO3)和碳酸銫(Cs2CO3)時(shí)，分別以13%和20%的分離產(chǎn)率得到3a.繼續(xù)增強(qiáng)堿性，使用氫氧化鈉(NaOH)和乙醇鈉(EtONa)時(shí)，產(chǎn)物3a的產(chǎn)率也隨之提高.當(dāng)以叔丁醇鈉(t-BuONa)為堿促進(jìn)劑時(shí)，3a的產(chǎn)率達(dá)到了73%(表1f).選用堿性更強(qiáng)的叔丁醇鉀(t-BuOK)，產(chǎn)率降至64%(表1g).然后，對不同的溶劑進(jìn)行篩選.乙腈(MeCN)和乙醇(EtOH)的產(chǎn)率均不樂觀(表1h和表1i).溫度由50 ℃升高到55 ℃，產(chǎn)率達(dá)到了83%(表1j).繼續(xù)升至60 ℃，產(chǎn)率下降到72%(表1k).為證明微波反應(yīng)比常規(guī)加熱更具優(yōu)勢，將模板反應(yīng)在常規(guī)加熱條件下進(jìn)行了對比，反應(yīng)24 h后僅以53%的產(chǎn)率得到3a(表1l).綜上，反應(yīng)在55 ℃微波輻射和t-BuONa促進(jìn)下的DMF溶液中產(chǎn)率最佳.

表1 條件篩選1)

2.2 底物拓展

先考察1中Ar1的多樣性.如圖6所示，1中Ar1無論是給電子取代基(p-MePh)還是吸電子取代基(p-BrPh、p-NO2Ph)，均不影響反應(yīng)的順利進(jìn)行，以75%～83%的產(chǎn)率合成3a～3c.

圖6 2,3,5-三取代噻吩3的合成Fig.6 Synthesis of 2,3,5-trisubstituted thiophenes 3

接下來，考察2中Ar2的多樣性.結(jié)果顯示，原料2中Ar2取代基的位置由間位(m-MeOPh)拓展為鄰位(o-ClPh)和對位(p-BrPh)時(shí)，都合成了相應(yīng)的2,3,5-三取代噻吩3d～3f.

由3a與3b的產(chǎn)率對比可知，Ar1為給電子取代基(p-MePh)比吸電子取代基(p-BrPh)產(chǎn)率略高.由3a與3e的產(chǎn)率對比可知，Ar2為對位取代基(p-ClPh)比鄰位取代基(o-ClPh)產(chǎn)率略高.由3b與3c的產(chǎn)率對比可知，Ar1為強(qiáng)吸電子取代基(p-NO2Ph)比弱吸電子取代基(p-BrPh)產(chǎn)率略低.由3a與3f的產(chǎn)率對比可知，Ar2為強(qiáng)吸電子取代基(p-ClPh)比弱吸電子取代基(p-BrPh)產(chǎn)率略高.

2.3 單晶測試

3a的晶胞圖如圖7所示，證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu).

圖7 3a的晶胞圖Fig.7 Unit cell diagram of 3a

2.4 機(jī)理研究

該反應(yīng)的可能機(jī)理如圖8所示.芳?；〈能猛?和硫氰基取代的芳酮2在堿的作用下，經(jīng)連續(xù)的失質(zhì)子、[3+2]環(huán)加成、原位開環(huán)、互變異構(gòu)、消除、SN2反應(yīng)、脫水等步驟，最終生成多取代噻吩衍生物3.

圖8 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.8 Possible reaction mechanism

3 結(jié) 語

以芳?；〈能猛土蚯杌〈姆纪獮槠鹗荚希谖⒉ㄝ椛浜蛪A促進(jìn)下，高效合成了6例2,3,5-三取代噻吩，選擇性地修飾了噻吩骨架的C-2位、C-3位和C-5位.用時(shí)短、原料無味、產(chǎn)率高是該反應(yīng)的顯著優(yōu)點(diǎn)，豐富了該衍生物的綠色合成方法.