麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療慢性心力衰竭療效的Meta分析

權(quán)力，張艷達(dá)，趙健，任昌振，賀治青，梁春

心力衰竭是各種器質(zhì)性心臟病的終末期表現(xiàn)，也是心血管疾病中最常見的類型。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著生活方式的改變和我國人口老齡化的加快，心力衰竭的發(fā)生率逐年上升，且該病的病死率高達(dá)50%，一旦出現(xiàn)心力衰竭，大部分患者病情呈進(jìn)行性惡化[1-2]。

冠心病是心力衰竭最常見的病因，除此之外，心臟能量代謝障礙、心肌纖維化、心室重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子改變等也是促進(jìn)心力衰竭的重要因素。目前心力衰竭的臨床治療方法包括藥物干預(yù)、血運(yùn)重建及心臟移植等[3]，西醫(yī)治療已取得一定效果，但單純西藥干預(yù)存在一定不良反應(yīng)，尤其是對低血壓慢性收縮性心力衰竭患者，應(yīng)用ACEI/ARB、β受體阻滯劑等藥物會導(dǎo)致基礎(chǔ)血壓進(jìn)一步下降，引發(fā)機(jī)體各個(gè)臟器發(fā)生低灌注，反而會增加患者病死率[4]。

中藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的作用機(jī)制，且臨床使用中無明顯不良反應(yīng)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢。已有研究證明，麝香通心滴丸可改善PCI術(shù)后患者的微循環(huán)障礙，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，改善心肌缺血再灌注損傷及慢血流，減輕心肌缺氧，提高心功能等[5-6]。中西醫(yī)結(jié)合治療可為治療心力衰竭提供一種有效的途徑和思路，目前麝香通心滴丸也越來越多用于心力衰竭治療中。本研究使用Meta分析，通過檢索主要數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年9月已發(fā)表的有關(guān)麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療心力衰竭的相關(guān)文獻(xiàn)，分析其對心力衰竭的治療效果，并為未來在臨床上應(yīng)用麝香通心滴丸治療心力衰竭提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)。研究對象：患者明確診斷為慢性心力衰竭，性別、年齡、病程不限，樣本量不限。干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)藥物干預(yù)，觀察組采用麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療。結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、6 min步行試驗(yàn)距離(6-minute walk test, 6MWT)及N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide, NT-proBNP)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；研究目的與本研究目的不符合的文獻(xiàn)；非RCT研究；合并心律失?；蚱渌膊?；加用其他中成藥；會議匯編資料或僅有摘要的文獻(xiàn)；不能提供有效數(shù)據(jù)用于分析的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫：Web of Science、PubMed、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)。檢索年限：自建庫至2020年9月。中文檢索詞：麝香通心滴丸、心力衰竭；英文檢索詞：“Shexiang Tongxin, heart failure”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，通過EndNote查找重復(fù)文獻(xiàn)并進(jìn)行手工查重；根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；而后閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或有排除理由的文獻(xiàn)，交叉核對結(jié)果，如遇分歧通過討論或咨詢第三方解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者按預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并按Jadad質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)[7-9]：(1)隨機(jī)，具體描述隨機(jī)分配方法為2分；提及“隨機(jī)”但未明確交代分配方法為1分；未敘述隨機(jī)分配為0分。(2)盲法，描述具體盲法為2分；提及“盲法”但未具體交代為1分；非盲法為0分。(3)失訪或退出情況，具體記錄失訪或退出情況為1分；未提及失訪或退出為0分?？偡?～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如有文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)分歧，通過討論或咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Stata 15.1軟件對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。若納入的各項(xiàng)研究不存在明顯異質(zhì)性(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示計(jì)數(shù)資料分析結(jié)果，并繪制研究指標(biāo)森林圖。對部分指標(biāo)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，判斷發(fā)表性偏倚的大小[9]，最后對研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索文獻(xiàn)結(jié)果及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 共檢索出50篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要后納入12篇，進(jìn)一步閱讀全文后納入10篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。排除的原因主要有非RCT研究、研究內(nèi)容不符等。共納入1 314例患者，其中觀察組658例，對照組656例。納入研究中的高質(zhì)量文獻(xiàn)8項(xiàng)，低質(zhì)量文獻(xiàn)2項(xiàng)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 觀察組與對照組療效比較：在納入的文獻(xiàn)中共有8篇報(bào)道了麝香通心滴丸治療慢性心力衰竭的療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.961，I2=0，使用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，觀察組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.29, 95%CI2.28～4.75,P<0.001)，見圖1。

圖1 2組患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 觀察組與對照組LVEF水平比較：在納入的文獻(xiàn)中共有7篇報(bào)道比較觀察組與對照組的LVEF水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.000，I2=98.5%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，治療后觀察組LVEF水平相較于對照組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=6.38, 95%CI1.87～10.89,P=0.006)，見圖2。

圖2 2組患者治療后LVEF水平比較的Meta分析森林圖

2.2.3 觀察組與對照組治療后6MWT比較：在納入的文獻(xiàn)中共有5篇報(bào)道比較觀察組與對照組的6MWT水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.000，I2=96.8%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。治療后，觀察組6MWT水平相較于對照組顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=62.73, 95%CI33.88～91.58,P<0.001)，見圖3。

圖3 2組患者治療后6MWT比較的Meta分析森林圖

2.2.4 觀察組與對照組治療后NT-proBNP水平比較：在納入的文獻(xiàn)中共有6篇報(bào)道比較觀察組與對照組的NT-proBNP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.000，I2=99.4%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組NT-proBNP水平相較于對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-338.15, 95%CI-512.80～-159.70,P<0.001)，見圖4。

圖4 2組患者治療后NT-proBNP水平比較的Meta分析森林圖

2.2.5 發(fā)表偏倚評價(jià)：使用Stata對所發(fā)表文章中主要指標(biāo)包括療效、LVEF進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果顯示療效P=0.077，LVEFP=0.304，表明本研究所納入文獻(xiàn)整體上可排除文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

3 討 論

心力衰竭是指心肌受損后導(dǎo)致心臟的收縮及舒張功能出現(xiàn)障礙，心功能明顯下降，以致出現(xiàn)心排血量減少，并常伴有水腫和淤血等癥狀。心力衰竭是絕大多數(shù)慢性心臟病的最終發(fā)展結(jié)局，其不斷進(jìn)展且難以徹底治愈[20-21]。中醫(yī)認(rèn)為心力衰竭發(fā)生與氣虛無力難以推動(dòng)血液運(yùn)行，日久則舊血不去，心肌失之濡養(yǎng)有關(guān)，故治療當(dāng)以益氣、活血及通絡(luò)為主[22]。

麝香通心滴丸組方是依據(jù)《蘇沈良方》中至寶丹和傳統(tǒng)名方六神丸加減化裁而來，具有芳香益氣通脈，活血化瘀止痛之功效，常用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛，中醫(yī)辨證氣虛血瘀證，癥見胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力[23-24]。Meta分析證明，常規(guī)藥物聯(lián)合麝香通心滴丸治療可改善冠心病心絞痛患者癥狀，相比常規(guī)治療方案，加用麝香通心滴丸治療的長期成本更低、健康產(chǎn)出更高，具有成本—效果優(yōu)勢和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢[24-26]。本研究對10項(xiàng)麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合觀察組的有效率顯著優(yōu)于對照組，治療后該組LVEF、6MWT較對照組顯著升高，且血漿NT-proBNP水平降低，表明麝香通心滴丸對慢性心力衰竭有很好的療效。

除心力衰竭和冠心病外，Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用麝香通心滴丸可顯著改善冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)患者的血流情況，有很好的療效和安全性；Lin等[28]研究表明，麝香通心滴丸可通過抑制缺氧損傷和細(xì)胞凋亡等機(jī)制改善心肌缺血；Ding等[29]證明麝香通心滴丸可通過調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)開放和蛋白激酶B—糖原合酶激酶-3β(protein kinase B/glycogen synthase kinase-3,AKT-GSK3β)磷酸化通路降低大鼠冠狀動(dòng)脈微血栓形成；Xiong等[30]還發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可改善動(dòng)脈粥樣硬化癥狀。

現(xiàn)代研究證明，麝香通心滴丸具有抗炎、抗RAAS，改善心肌纖維化和內(nèi)皮功能、抗凋亡等效應(yīng)，可明顯改善患者心功能[31]。麝香通心滴丸能明顯降低心血管疾病患者血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-18，升高IL-10水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[30]。也可通過下調(diào)H9c2細(xì)胞凋亡蛋白——Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)的表達(dá)，并上調(diào)抗凋亡B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(B cell lymphoma 2, Bcl-2)的表達(dá)以發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)[32]。還可降低自噬相關(guān)蛋白——微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、自噬相關(guān)蛋白5(autophagy protein 5, Atg5)和自噬相關(guān)基因Beclin-1、Atg5的表達(dá)抑制細(xì)胞自噬水平來減少細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[33]。劉新文等[34]證明麝香通心滴丸可通過低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)/Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl-2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3,Bnip3)自噬細(xì)胞信號通路(HIF-1α/Bnip3)對H9c2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧起到保護(hù)作用。

麝香通心滴丸主要成分有人工麝香、牛黃、人參莖葉總皂苷、丹參、熊膽粉、冰片、蟾酥等。其中麝香是成熟雄麝香囊中的分泌物，氣味芬芳，能夠改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)受損心肌細(xì)胞代謝水平恢復(fù)，拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活，延緩心室重構(gòu)進(jìn)程[17]。熊膽粉能降低血液黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血小板黏附率，降低血脂，抑制血栓形成[35]；蟾酥在抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)血壓、增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等方面具有一定的作用[36]。人參莖葉總皂苷是人參的主要成分，能夠通過清除體內(nèi)自由基和抗氧化作用，減輕缺血心肌的再灌注損傷，增強(qiáng)心肌功能，保護(hù)人體自身免疫系統(tǒng)[37]。丹參具有活血化瘀、抗凝、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、通脈養(yǎng)血等功效，并能夠防止和減輕缺氧心肌超微結(jié)構(gòu)的變化，對缺氧心肌有保護(hù)作用，還可改變血液流變學(xué)性質(zhì)，降低血液黏稠度，并能增加心肌收縮力，使心輸出量增加，擴(kuò)張血管，同時(shí)使腎動(dòng)脈血流量增加，尿量增多，從而減輕心臟前后負(fù)荷，發(fā)揮良好的抗心力衰竭作用[38-39]。

部分研究進(jìn)一步分析該藥物中活性成分功效，發(fā)現(xiàn)人參莖葉總皂苷中的活性成分人參皂苷Rg3可以激活心肌組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α, PGC-1α)和核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, NRF-2)蛋白以調(diào)節(jié)線粒體的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而改善心臟功能[40]；Rg1可上調(diào)PGC-1α減少游離脂肪酸，進(jìn)而可有效改善心肌肥大[41]。丹參中的活性成分丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹參多酚酸酯可通過抑制磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular-regulated kinase 1/2, ERK1/2)表達(dá)抑制心肌肥大，減少心肌缺血再灌注損傷，還可通過調(diào)節(jié)去乙?；?(sirtuin 1, Sirt1)抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，防治心肌重構(gòu)；隱丹參酮可通過增加PGC-1α和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM)的表達(dá)修復(fù)線粒體功能；丹參酸酚B可激活Sirt1減輕氧化應(yīng)激損傷；丹參酮ⅡA可抑制Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表達(dá)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[42-47]。王偉等[32]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與血清藥物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸中的8種活性成分，如沙蟾毒精、遠(yuǎn)華蟾毒精、脂蟾毒配基、蟾毒靈等也具有一定強(qiáng)心作用，分子對接分析也顯示這些成分與主要靶點(diǎn)結(jié)合性較好。故麝香通心滴丸可通過多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次機(jī)制改善心力衰竭患者的心功能。

本研究納入的各文獻(xiàn)雖未見明顯的發(fā)表偏倚，但分析結(jié)果仍存在一定局限性：因受制于研究數(shù)量，納入的文獻(xiàn)總數(shù)及病例數(shù)相對較少，未來仍需要通過大樣本、多中心隨機(jī)臨床對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證麝香通心滴丸對于心力衰竭的治療效果，為其臨床應(yīng)用提供更多可靠依據(jù)。

綜上，應(yīng)用麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭可顯著提高治療有效率，改善心功能，并可降低心力衰竭標(biāo)志物水平。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

權(quán)力、張艷達(dá)：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；趙健、任昌振：資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文修改；賀治青、梁春：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核，提供項(xiàng)目支持