右旋糖酐鐵聯(lián)合EPO治療妊娠期缺鐵性貧血療效及其對RET、Hepcidin-25水平的影響

吳進(jìn)，李慧，肖凱，王芳，吳佳，陽笑

鐵是維持人體新陳代謝和體內(nèi)平衡所必需的微量元素，然而，只有大約1/5的育齡婦女有足夠的鐵儲備，由于胎兒和孕婦對鐵的需求較大，身體更容易缺鐵，從而導(dǎo)致缺鐵性貧血[1]。孕婦貧血大多是缺鐵性貧血，但也有部分人是地中海貧血、巨幼細(xì)胞貧血等。建議做相關(guān)檢查，假如孕婦鐵蛋白水平降低，說明體內(nèi)鐵儲備不足，從而會引起缺鐵性貧血[2]。如果長期缺鐵性貧血，無法為胎兒生長發(fā)育提供足夠的營養(yǎng)，可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良、出生體質(zhì)量過低、宮內(nèi)生長受限，嚴(yán)重的可能會導(dǎo)致胎兒智力受到影響，出生之后嬰兒注意力不集中等[3]。建議多吃含鐵較高的食物、新鮮蔬菜水果，補充維生素，促進(jìn)鐵的吸收。如果鐵蛋白水平較低，貧血較為嚴(yán)重的孕婦，建議口服一些鐵劑補血，同時配合口服維生素C[4]?，F(xiàn)觀察右旋糖酐鐵片聯(lián)合EPO治療對妊娠期缺鐵性貧血患者RET、Hepcidin-25水平的影響，為臨床提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年7月湖南省婦幼保健院產(chǎn)科收治的妊娠期缺鐵性貧血患者86例，隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組各43例。對照組年齡25～36(28.98±5.22)歲；孕周14～17(14.73±1.42)周。聯(lián)合組年齡23～34(27.08±5.22)歲，孕周12～16(13.30±1.90)周。2組年齡、孕周等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合“妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、感染性疾病、心腦血管疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；患有地中海貧血癥者。

1.3 治療方法 2組患者均行臨床基礎(chǔ)干預(yù)，均加強營養(yǎng)，多食用新鮮水果、蔬菜、肉類、動物肝臟等有利于控制貧血的食物，每日口服維生素C促進(jìn)鐵吸收。對照組給予右旋糖酐鐵片劑(遼寧味邦生物制藥有限公司)50 mg/次，飯后口服，每天3次。聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上給予重組人紅細(xì)胞生成素(EPO，山東科興生物制品有限公司) 600 IU/kg，分3次皮下注射，每周1次，連續(xù)治療1個月。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：臨床癥狀基本消失，血紅蛋白>110 g/L；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，血紅蛋白上升值>20 g/L；無效：臨床癥狀無改善，甚至加重，血紅蛋白上升值≤20 g/L?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 貧血相關(guān)指標(biāo)檢測： 采集2組患者治療前、后1 d清晨空腹靜脈血3 ml，離心分離血清備用。采用邁瑞Mindray全自動血液細(xì)胞分析儀BC-5000檢測血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測EPO水平。

1.5.2 鐵相關(guān)指標(biāo)檢測： 上述血清采用增強免疫分析法檢測鐵相關(guān)指標(biāo)鐵蛋白(SF)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA法)檢測鐵調(diào)素-25(Hepcidin-25)、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FPN1)、鐵幼素(HJV)水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR)水平 。

1.5.3 RET計數(shù)及分群檢測： 采集2組患者治療前、后1 d清晨空腹肘靜脈血 3 ml，抗凝處理，輕輕搖晃，之后使用XE-2100分析儀做RET計數(shù)[RET百分?jǐn)?shù)(RET%)]及分群檢測。分群熒光[RET比率(MFR)、未成熟RET比率(IRF)、低熒光RET比率(LFR)、血紅蛋白含量(RET-He)]。

1.5.4 妊娠結(jié)局： 統(tǒng)計早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、巨大兒、低體質(zhì)量兒、新生兒窒息等發(fā)生情況。

1.5.5 不良反應(yīng)： 統(tǒng)計患者治療過程中惡心、便秘、肝腎功能異常、胃脹等不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率為95.35%，高于對照組的81.40%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療前2組Hb、MCV、EPO水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月后2組Hb、MCV水平明顯升高，EPO水平明顯降低，且聯(lián)合組升高/下降幅度較對照組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 2組治療前后鐵相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療前2組SF、sTfR、Hepcidin-25、FPN1、HJV水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月后2組SF、Hepcidin-25、HJV水平明顯上升，sTfR、FPN1水平明顯降低，且聯(lián)合組升高/下降幅度較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后鐵相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.4 2組治療前后RET計數(shù)及分群比較 治療前，2組RET計數(shù)及分群結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月后2組RET%、MFR、IRF水平明顯下降，LFR、RET-He水平明顯上升，且聯(lián)合組升高/下降幅度較對照組更明顯 (P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后RET計數(shù)及分群比較

2.5 2組妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合組妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、新生兒窒息各1例)不良率為4.65%，高于對照組(巨大兒1例)的2.33%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.345，P=0.557)。

2.6 2組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)(惡心、便秘各1例，胃脹2例)總發(fā)生率9.30%，高于對照組(惡心、胃脹各1例)的4.65%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.717，P=0.397)。

3 討 論

妊娠期缺鐵性貧血屬于妊娠期常見的一種現(xiàn)象，對母嬰健康有不同程度的危害。妊娠期缺鐵性貧血孕婦主要表現(xiàn)為疲乏無力、皮膚蒼白、頭暈、心悸、耳鳴、氣急、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，嚴(yán)重威脅孕婦生命安全[7]。鐵是胎兒正常發(fā)育所必需的微量元素。維持妊娠期鐵代謝的穩(wěn)態(tài)十分重要，人體需要儲存大約500 mg的鐵來滿足懷孕的需要，大約40%的婦女在懷孕期間會缺鐵[8]。因此，缺鐵是引起妊娠期貧血最常見的原因，妊娠期間及時監(jiān)測和評價鐵代謝是預(yù)防缺鐵的必要措施。鐵調(diào)素是由肝臟分泌的一種富含半胱氨酸的抗菌肽激素﹐通過抑制十二指腸鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵釋放，負(fù)向調(diào)節(jié)鐵代謝，其在免疫系統(tǒng)、鐵轉(zhuǎn)運和鐵儲存中起重要作用[9]?；谏鲜霰尘埃狙芯糠治鲇倚囚F片聯(lián)合EPO治療妊娠期缺鐵性貧血的效果，為臨床上此病的治療提供參考。

右旋糖酐鐵是一種有機高價可溶性鐵，在小腸黏膜上分解為游離鐵，然后逐漸被身體吸收，并與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成一種復(fù)合物，進(jìn)入人體血液循環(huán)，參與血紅蛋白的合成，且影響多種酶的活性[10]。研究顯示，右旋糖酐鐵片主要成分包括三價鐵的微分子右旋糖酐和氫氧化合物，易溶于水，形成親水性膠體，在小腸黏膜上分解形成游離鐵，隨即通過被動和主動運轉(zhuǎn)被機體吸收，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入血循環(huán)并影響多種酶的活性，生物利用度高。促紅細(xì)胞生成素是類激素樣物質(zhì)、能夠在骨髓造血微環(huán)境下促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，調(diào)節(jié)機體的造血功能，可有效促進(jìn)紅細(xì)胞有絲分裂、血紅蛋白的合成，釋放骨髓內(nèi)成網(wǎng)織紅細(xì)胞、成熟紅細(xì)胞[11]。另外研究顯示，EPO在骨髓造血過程中起著重要的作用，可促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，成熟的紅細(xì)胞可攜帶較多的氧到組織，充足的氧可抑制腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成酶及肝臟生成促紅細(xì)胞生成素，從而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成量，起到改善貧血癥狀的作用[12-13]。本結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用右旋糖酐鐵片的患者比較，聯(lián)合應(yīng)用右旋糖酐鐵片、EPO治療妊娠期缺鐵性貧血患者改善效果更為顯著，效果較為理想，但目前臨床上并無研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用于此類患者的治療中，且本研究樣本量較少，因此上述研究結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步分析驗證。

臨床研究顯示，在妊娠期缺鐵性貧血發(fā)生后，多種貧血相關(guān)指標(biāo)表達(dá)異常，主要包括Hb、MCV、EPO等，其中Hb為紅細(xì)胞內(nèi)運輸氧的特殊蛋白質(zhì)，由珠蛋白和血紅素組成，其珠蛋白部分是由2對不同的珠蛋白鏈組成的四聚體，與紅細(xì)胞功能相關(guān)[14]。EPO是由腎臟產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可直接作用于紅系祖細(xì)胞刺激造血,促進(jìn)幼紅細(xì)胞的成熟，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成，貧血時，骨髓幼紅細(xì)胞代償性增生，刺激EPO水平升高，進(jìn)而骨髓幼紅細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)升高，增加細(xì)胞攝取鐵的能力，從而增加Hb合成[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用右旋糖酐鐵片、EPO治療的患者貧血癥狀明顯改善，表現(xiàn)為上述指標(biāo)表達(dá)異常改善。

目前隨著臨床上對妊娠期缺鐵性貧血的不斷研究發(fā)現(xiàn)，此類患者機體內(nèi)鐵相關(guān)指標(biāo)水平異常，部分升高或降低，增加患者貧血風(fēng)險，SF在肝內(nèi)合成并儲存，肝細(xì)胞炎性反應(yīng)可使SF合成增加，肝細(xì)胞變性壞死可使SF釋放入血，SF升高程度與肝細(xì)胞受損輕重呈平行關(guān)系，但在嚴(yán)重低蛋白血癥、缺鐵性貧血可明顯降低[16]。sTfR是跨膜糖蛋白,在血漿中與轉(zhuǎn)鐵蛋白特異性結(jié)合并轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中，血清sTfR是以游離形式從紅細(xì)胞中脫落，它能有效反映骨髓紅細(xì)胞的形成率和骨髓造血過程中的缺鐵程度，與機體鐵營養(yǎng)狀況呈負(fù)相關(guān)，sTfR水平越高，說明缺鐵越嚴(yán)重。張彥芬等[17]研究顯示，患者治療后上述指標(biāo)明顯改善，貧血癥狀消失，其水平高低與患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Hepcidin-25是人體內(nèi)的一種鐵平衡調(diào)節(jié)多肽，活性多肽Hepcidin-25主要是在肝臟中產(chǎn)生，通過蛋白質(zhì)溶解切割前鐵調(diào)素的C-端25個氨基酸而產(chǎn)生的[18]。N-端的鐵調(diào)素-25轉(zhuǎn)化成小的多肽，這些多肽累積在尿液中，且活性較低,晚幼紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞之間的過渡細(xì)胞是RET，RET的壽命為1～2 d，而成熟紅細(xì)胞的壽命為120 d[19]。FPN1是一種跨膜鐵輸出分子，鐵調(diào)素是維持機體鐵穩(wěn)態(tài)的中心調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)量受鐵水平的影響，鐵調(diào)素與FPN1相互作用，影響FPN1的水平變化，從而控制腸道對鐵的吸收和循環(huán)過程[20]。周士華等[21]研究顯示,HJV是鐵調(diào)素表達(dá)所必需的調(diào)節(jié)蛋白,當(dāng)機體循環(huán)鐵逐漸上升時,肝細(xì)胞會加大合成鐵調(diào)素進(jìn)入血液,通過血液循環(huán)，它會到達(dá)鐵的主要吸收部位十二指腸，與HJV在細(xì)胞膜上結(jié)合，降解HJV，從而控制腸道對鐵的吸收，HJV在貧血中的應(yīng)用價值較高，但目前對其研究較少。另外研究顯示，在缺鐵早期,骨髓存鐵下降，因為RET-He的合成導(dǎo)致其下降，紅細(xì)胞其他參數(shù)的變化慢,因此，在缺鐵時，RET-He可反映出骨髓紅細(xì)胞造血的狀態(tài)[22]。本結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用右旋糖酐鐵片、EPO可明顯改善患者機體鐵代謝狀態(tài)，改善貧血。

另外，雖然本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用右旋糖酐鐵片、EPO治療妊娠期缺鐵性貧血有效，但并未深入分析其具體作用機制，且本研究樣本量較少，可能存在一定的偏倚，因此還需后續(xù)研究進(jìn)一步分析，以明確兩者是否可用于此病的治療和具體作用機制，為臨床上兩藥聯(lián)合治療此病提供參考。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用右旋糖酐鐵片、EPO可有效提高妊娠期缺鐵性貧血患者鐵蛋白飽和度和血清鐵水平，抑制RET、Hepcidin-25水平異常表達(dá)，有效改善患者的貧血癥狀，效果顯著。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

吳進(jìn)：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李慧：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;肖凱：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;王芳：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析;吳佳、陽笑：課題設(shè)計，論文撰寫