鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛對子宮肌瘤切除患者血清炎性細(xì)胞因子和免疫功能水平的影響

宋秀榮

（新鄉(xiāng)市婦幼保健院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

子宮肌瘤切除術(shù)是臨床常見的婦科腫瘤手術(shù)，其中開腹式的子宮肌瘤切除術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷大、出血量多、時(shí)間長可引起術(shù)后機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，以及術(shù)后疼痛感，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列的生理變化[1]。術(shù)后疼痛是開腹式子宮肌瘤切除術(shù)患者術(shù)后常見的臨床癥狀，不僅會(huì)使患者身體遭受極大的痛苦，還會(huì)引起機(jī)體免疫抑制，導(dǎo)致患者術(shù)后免疫功能下降，引發(fā)感染等并發(fā)癥，不利于患者術(shù)后的身體恢復(fù)[2,3]。因此，減輕患者術(shù)后疼痛感、 機(jī)體炎癥反應(yīng)和手術(shù)對機(jī)體免疫功能的不利影響對于子宮肌瘤切除術(shù)后患者的盡早康復(fù)尤為重要。鹽酸納布啡是臨床上常用的一種阿片類鎮(zhèn)痛藥物，相比于芬太尼、 嗎啡等具有鎮(zhèn)痛效果明確、不良反應(yīng)更少等特點(diǎn)，已被研究報(bào)道可用于老年開胸或骨折手術(shù)、子宮切除手術(shù)、腫瘤手術(shù)等的超前鎮(zhèn)痛中[4,5]，但關(guān)于其應(yīng)用于子宮肌瘤切除術(shù)的超前鎮(zhèn)痛中及對患者術(shù)后免疫功能影響的研究報(bào)道尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究探討鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛對子宮肌瘤切除患者血清炎性細(xì)胞因子和免疫功能水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 1 月-2019 年 12 月于本院婦科收治的擇期行子宮肌瘤切除術(shù)的68 例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合第7 版《婦產(chǎn)科學(xué)》中子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；⑵美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì) （American Society of Anesthesiologists,ASA）分級(jí)為Ⅰ~Ⅱ級(jí)患者；⑶均擇期行開腹式切除手術(shù)治療且自愿術(shù)后使用靜脈鎮(zhèn)痛泵者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前1d 使用過麻醉性鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑和非甾體類抗炎藥者；⑵合并高血壓、冠心病等心腦血管疾病患者；⑶合并惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；⑷對鎮(zhèn)痛藥物過敏、凝血功能異常者；⑸精神及認(rèn)知異常者。此次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情且自愿參與本研究。采用奇偶數(shù)法將68 例患者隨機(jī)分為觀察組 （34 例）和對照組 （34 例），比較兩組年齡、 身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index, BMI）、ASA 分級(jí)和腫瘤數(shù)目，無明顯差異（P＞0.05），見表1。

1.2 方法 兩組患者術(shù)前8h 禁進(jìn)食、飲水，術(shù)前不使用鎮(zhèn)靜及抗膽堿能藥。患者進(jìn)入手術(shù)室后去平臥位開通其靜脈通路，以監(jiān)護(hù)儀實(shí)時(shí)監(jiān)測呼吸、心率、血壓、血氧飽和度等生命體征以及動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)護(hù)，并采用腦電雙頻指數(shù)檢測患者麻醉深度。麻醉前30min，觀察組經(jīng)靜脈注射0.3mg/kg 鹽酸納布啡（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H201 30127），對照組則經(jīng)靜脈注射等量生理鹽水。麻醉前15min，兩組患者均采用咪達(dá)唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067040）0.05~0.1 mg/kg、舒芬太尼（德國 IDT Biologika GmbH，注冊證號(hào) H20150126）0.4 μg/kg、丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030115）2mg/kg 和順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060869）0.1mg/kg 實(shí)施全麻誘導(dǎo)，術(shù)中采用丙泊酚 6mg/（kg·h）和舒芬太尼 0.2μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵注，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.3mg/kg進(jìn)行麻醉維持，麻醉深度監(jiān)測控制在40～60。在手術(shù)結(jié)束前10min 停止輸注丙泊酚和舒芬太尼，術(shù)后待患者蘇醒后，拔除氣管插管，并連接和啟用靜脈鎮(zhèn)痛泵。鎮(zhèn)痛泵配方采用舒芬太尼1.0μg/kg·d-1，昂丹司瓊 （齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H10970064）8mg/100ml，持續(xù)量2ml/h，單次負(fù)荷劑量2ml，鎖定時(shí)間15min。本研究均由同一組婦科醫(yī)師實(shí)施開腹式子宮肌瘤切除手術(shù)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 靜脈鎮(zhèn)痛泵使用情況 記錄和統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后至靜脈鎮(zhèn)痛泵首次觸發(fā)時(shí)間、 有效按壓次數(shù)和術(shù)后1d 內(nèi)舒芬太尼用量。

1.3.2 鎮(zhèn)痛評分 分別于術(shù)后 1h、 術(shù)后 6h、12h、24 h 和 48h 采用視覺模擬 （visual analogue scale,VAS）評分[7]對評價(jià)兩組患者疼痛程度，0-10 分表示無痛-劇痛，評分越高，表示疼痛感越強(qiáng)；采用Ramsay 評分[8]評價(jià)兩組鎮(zhèn)靜情況，其中評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：不安靜煩躁為1 分；安靜合作為2 分；嗜睡、聽從指令為3 分；睡眠狀態(tài)能被喚醒為4 分；呼喚反應(yīng)遲鈍為 5 分；深睡、呼喚不醒為 6 分。其中，1 分為鎮(zhèn)靜不滿意，2-4 分為鎮(zhèn)靜滿意，5-6 分為鎮(zhèn)靜過度。

1.3.3 炎性細(xì)胞因子 分別于術(shù)前1d、 術(shù)后6 h、12h、24 h 和 48 h，采集患者靜脈血 3ml，經(jīng)離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α, TNF-α）、超敏 C-反應(yīng)蛋白 （hypersensitive?C-reactive protein, hs-CRP）、 白介素-6 （Interleukin-6, IL-6）水平，檢測試劑盒均購自美國Beckman 公司，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書上進(jìn)行操作。

1.3.4 免疫功能 分別于術(shù)前 1d、術(shù)后 6 h、12h、24 h 和48 h，采集患者靜脈血5mL，經(jīng)乙二胺四乙酸（EDTA） 抗凝后，采用美國 BD 公司的 FACS Calibur 流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、 輔助性 T 細(xì)胞 CD4+和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞 CD8+以及 NK細(xì)胞，計(jì)算 CD4+/CD8+，用美國 BD 公司的 CELL Quest 軟件獲取1×105個(gè)細(xì)胞進(jìn)行分析，分別計(jì)數(shù)T 細(xì)胞亞群占比。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組在治療期間出現(xiàn)的皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0 軟件統(tǒng)計(jì)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)指標(biāo)用百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均值±方差（±s）表示，行組間t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組靜脈鎮(zhèn)痛泵使用情況比較 觀察組術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵首次觸發(fā)時(shí)間高于對照組（P＜0.05），有效按壓次數(shù)和舒芬太尼用量均低于對照組 （P＜0.05），見表1。

2.2 兩組鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評分比較 觀察組患者術(shù)后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 評分和 Ramsay 評分均低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組炎性細(xì)胞因子水平比較 兩組術(shù)前1d 的血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后 6h、12h、24h、48h，觀察組患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表1 兩組靜脈鎮(zhèn)痛泵使用情況比較（±s）

表1 兩組靜脈鎮(zhèn)痛泵使用情況比較（±s）

組別 首次觸發(fā)時(shí)間（min）觀察組（n=34）對照組（n=34）有效按壓次數(shù)（次）舒芬太尼用量（μg）t P 173.45±20.71 139.36±22.58 6.488＜0.001 2.42±0.48 4.57±1.34 8.808＜0.001 20.47±3.43 26.35±3.29 7.214＜0.001

表2 兩組VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s，n=34）

表2 兩組VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s，n=34）

注：與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05

時(shí)間點(diǎn) 組別術(shù)后1h術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h術(shù)后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組VAS 評分4.54±1.27*6.23±1.31 3.38±1.09*5.45±1.22 2.68±0.54*4.72±1.14 2.36±0.42*4.47±1.10 2.16±0.39*4.13±1.06 Ramsay 評分3.35±0.83*3.89±0.95 2.25±0.62*2.63±0.78 1.93±0.56*2.37±0.72 1.85±0.49*2.16±0.52 1.70±0.53*2.01±0.48

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)前1d 的CD3+、CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞比例和 CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 術(shù)后 6h、12h、24h、48h，觀察組患者的 CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+細(xì)胞比例均高于對照組（P＜0.05）；術(shù)后 12h、24h、48h，觀察組患者的NK 細(xì)胞比例高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較 觀察組在治療期間出現(xiàn)2 例皮膚瘙癢、3 例惡心嘔吐、1 例呼吸抑制；對照組中發(fā)生皮膚瘙癢3 例、惡心嘔吐3 例、呼吸抑制1 例； 尿潴留2 例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率17.65%明顯低于對照組的 26.47%（χ2=0.770，P＜0.05）。

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n=34）

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n=34）

注：與對照組比較，*P＜0.05

時(shí)間點(diǎn) 組別術(shù)前1d術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h術(shù)后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）14.75±2.41 15.16±2.12 19.14±3.19*23.52±2.58 20.55±3.27*25.72±3.60 21.85±4.27*27.64±4.43 20.17±2.37*25.89±2.68 2.12±0.78 2.07±0.74 2.93±0.82*3.74±0.86 3.38±1.01*4.53±1.25 3.96±1.36*5.23±1.82 3.28±0.97*4.69±1.04 IL-6（ng/L）15.32±3.18 16.07±3.24 18.78±3.82*22.52±4.26 21.18±3.68*25.23±3.74 23.25±3.98*28.41±3.64 22.58±3.17*27.23±3.50

3 討論

子宮肌瘤是女性生殖器官中較為常見的一種良性腫瘤，子宮肌瘤切除術(shù)是治療該疾病的有效治療方式。但由于手術(shù)的創(chuàng)傷性不可避免地導(dǎo)致患者術(shù)后產(chǎn)生創(chuàng)傷疼痛感，還可引發(fā)身體應(yīng)激反應(yīng)、炎性細(xì)胞因子水平上升等，進(jìn)一步增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響術(shù)后的身體康復(fù)[9]。因此，全面、有效的鎮(zhèn)痛措施很有必要。超前鎮(zhèn)痛是一種新的鎮(zhèn)痛理念，主要通過阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞而達(dá)到減輕疼痛刺激和細(xì)胞免疫抑制的目的[10]，常在麻醉誘導(dǎo)之前實(shí)施。研究表明[11]，超前鎮(zhèn)痛可明顯減輕術(shù)后疼痛。并提高患者生活質(zhì)量。鹽酸納布啡是臨床上用于超前鎮(zhèn)痛的藥物之一，因其鎮(zhèn)痛效果確切、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢已被應(yīng)用于臨床婦科手術(shù)中。

表4 兩組各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞變化比較（%，±s，n=34）

表4 兩組各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞變化比較（%，±s，n=34）

注：與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*P＜0.05。本院健康人群的 CD3+、CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞比例和 CD4+/CD8+分別為（66.49±5.26）%、（43.65±2.84）%、（23.54±3.47）%、（13.59±2.44）%、（1.40±0.23）。

時(shí)間點(diǎn) 組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK術(shù)前1d術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h術(shù)后48h觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組65.85±6.71 64.26±5.82 59.74±6.29*53.92±6.08 57.85±5.27*51.72±5.39 56.23±5.50*50.54±5.46 62.85±5.58*55.72±6.09 40.12±5.78 39.87±5.24 36.58±5.02*34.42±4.96 34.17±4.28*31.05±3.84 33.38±3.45*30.13±3.06 35.58±5.18*32.26±4.83 26.25±3.08 26.43±3.24 25.36±2.42 24.92±2.96 24.18±2.46 23.73±2.38 23.27±2.41 22.85±2.34 24.29±2.88 23.73±2.84 1.45±0.28 1.53±0.24 1.42±0.22*1.32±0.25 1.51±0.18*1.39±0.20 1.46±0.21*1.30±0.24 1.49±0.28*1.37±0.21 17.92±2.08 18.07±2.14 16.58±2.32 16.45±2.26 14.18±2.18*12.73±2.14 13.05±2.19*10.16±2.10 14.18±2.01*12.03±2.13

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后1h、6h、12h、24h、48h 的 VAS 評分和 Ramsay 評分均低于對照組，且觀察組術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵首次觸發(fā)時(shí)間高于對照組，有效按壓次數(shù)和舒芬太尼用量均低于對照組，這證實(shí)了鹽酸納布啡的較好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛效果，并且能減少舒芬太尼的用量。納布啡屬于阿片類鎮(zhèn)痛劑，與嗎啡的結(jié)構(gòu)相似，但鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，由于納布啡不僅可作為κ 受體激動(dòng)劑發(fā)揮起效快、持續(xù)時(shí)間長的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛效果，還可作為μ 受體拮抗劑使產(chǎn)生的呼吸抑制輕微且有封頂效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮激動(dòng)-拮抗雙效作用，減輕患者機(jī)體對手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后疼痛感[12]。同時(shí)，本研究中觀察組術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵首次觸發(fā)時(shí)間高于對照組，表明觀察組患者術(shù)后首次按壓靜脈鎮(zhèn)痛泵的時(shí)間比對照組更晚，可見觀察組患者術(shù)后疼痛感相比于對照組明顯較輕，進(jìn)一步說明鹽酸納布啡強(qiáng)效、持久的鎮(zhèn)痛效果。

手術(shù)和麻醉藥物可對機(jī)體產(chǎn)生生理刺激，引發(fā)其抗炎和促炎細(xì)胞因子失衡，激發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[13]。炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的外周致敏和中樞致敏是造成子宮肌瘤切除術(shù)患者圍術(shù)期疼痛的主要原因之一。本研究對術(shù)前和術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)炎性細(xì)胞因子檢測的結(jié)果顯示，兩組術(shù)后TNF-α、hs-CRP和IL-6 水平相比術(shù)前明顯升高，主要與本研究開腹式子宮肌瘤切除術(shù)對患者機(jī)體的創(chuàng)傷應(yīng)激性所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)增加有關(guān)；且觀察組術(shù)后6h、12h、24h、48h 患者血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平均低于對照組，可見納布啡超前鎮(zhèn)痛的應(yīng)用明顯減輕了機(jī)體炎癥反應(yīng)。IL-6 由NK 細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，和TNF-α 均是手術(shù)后組織損傷引起炎癥反應(yīng)的重要因子[14]，其濃度高低與組織損傷呈正相關(guān)性，二者與hs-CRP 一起可反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。由于納布啡作為外周κ 受體激動(dòng)劑可阻斷手術(shù)組織損傷和麻醉刺激引起的中樞致敏，減少神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子的分泌，從而抑制炎癥反應(yīng)，降低血清 TNF-α、hs-CRP 和 IL-6 水平。潘建華等[14]研究亦發(fā)現(xiàn)納布啡對于婦科腫瘤開腹術(shù)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)具有減輕作用，其與舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用具有較好的鎮(zhèn)痛效果，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中兩組治療期間的不良反應(yīng)無明顯差異，且均低于賀軍陽等[15]研究中的25%和51.79%，可見鹽酸納布啡可靠的安全性。

CD3+、CD4+、CD8+和 NK 細(xì)胞是外周血中重要的免疫活性細(xì)胞，其中T 淋巴細(xì)胞比例可反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能狀況，NK 細(xì)胞水平下降表明機(jī)體免疫功能受到抑制。因手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉劑的使用可造成機(jī)體炎性細(xì)胞因子水平升高，引起微循環(huán)障礙和細(xì)胞免疫功能缺陷。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6h、12h、24h、48h，觀察組患者的 CD3+、CD4+和CD4+/CD8+細(xì)胞比例均高于對照組；術(shù)后 12h、24h、48h，觀察組患者的NK 細(xì)胞比例高于對照組，提示鹽酸納布啡的超前鎮(zhèn)痛可改善患者的細(xì)胞免疫功能，這主要是由于納布啡可阻斷不良刺激向中樞神經(jīng)傳導(dǎo)，發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛效果，降低了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)水平； 并且納布啡能降低炎性細(xì)胞因子水平及炎性因子的釋放，在抗炎的同時(shí)有效改善了機(jī)體的細(xì)胞免疫[16]。

綜上所述，鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用于子宮肌瘤切除術(shù)患者中，可發(fā)揮較好的鎮(zhèn)靜、 鎮(zhèn)痛作用，減少鎮(zhèn)痛藥用量，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，并改善患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能。