補腎通痹化纖方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床研究*

王洪洋，李平

1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355； 2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種進展性纖維化性間質(zhì)性肺炎，發(fā)病機理尚不明確。Wilson等[1]通過試驗證明，氧化應激、相關炎癥因子等的持續(xù)存在，可造成肺臟的反復損傷，被激活的成纖維細胞不斷產(chǎn)生成纖維細胞的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，ECM可改變肺臟的結構和表型，逐漸形成肺纖維化。治療上，肺移植是目前確定相對有效的方法，但在臨床普及治療方面仍欠缺，其余相關藥物至今未明確其臨床有效性。中醫(yī)藥治療IPF有獨特優(yōu)勢[2]，尤其是中藥復方，療效顯著。山東省名中醫(yī)藥專家李平教授，從醫(yī)近30年，對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化有獨特見解，自擬補腎通痹化纖方，對腎虛血瘀型肺纖維化效果明顯。本研究旨在觀察補腎通痹化纖方對腎虛血瘀型肺纖維化患者的肺功能、血液流變學、臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有患者均為泰安市中醫(yī)醫(yī)院2015年10月至2018年10月呼吸科門診及病房確診的IPF患者，共90例，隨機分為對照組和試驗組各45例，對照組男23例，女22例；年齡(57.52±4.57)歲；病程(15.00±2.79)年。試驗組男24例，女21例；年齡(58.25±5.84) 歲；病程(14.36±3.58)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照AM J Respir crit care Med雜志的《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治指南》，由美國胸科學會(american thoracic society，ATS)、歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)等在2011年3月聯(lián)合發(fā)布。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科學》，擬定以下標準：氣短憋悶，動則喘甚，咳嗽無痰，舌質(zhì)暗紅或紫暗，苔少，脈虛或細澀。

1.3 病例納入標準符合診斷標準；年齡45～75歲。

1.4 病例排除標準對本試驗藥物過敏；合并心腦血管、造血系統(tǒng)等重大疾?。徽趨⒓悠渌幬镌囼?。

表1 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床療效比較 例

1.5 治療方法對照組給予乙酰半胱氨酸片，每日3次，每次1片。試驗組在對照組治療的基礎上加用補腎通痹化纖方治療，藥物組成：熟地黃18 g，淫羊藿15 g，五味子6 g，黨參15 g，黃芪15 g，紫菀 12 g，桑白皮12 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹參12 g，當歸15 g，蟬蛻12 g，牡蠣15 g，地龍9 g，炙甘草6 g。由山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院免煎藥房供應，日1劑，水沖服。兩組均以3個月為1個療程。

1.6 觀察指標采用德國康訊生產(chǎn)的肺功能儀，測定患者治療前后的肺功能指標；采用普利生 LBY-N6C 型血液黏度測試儀測定治療前后的血液流變學指標，治療前后均檢測1次。觀察治療前后圣喬治呼吸問卷(St George′s respiratory questionnaire，SGRQ)評分、6分鐘步行距離等。

1.7 療效判定標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》。顯效:療效指數(shù)≥70%，有效：30%≤療效指數(shù)<70%，無效：療效指數(shù)<30%。

療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分

顯效率=顯效/n×100%

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.8 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料選用χ2檢驗，計量資料選用t檢驗，等級組別資料選用Ridit分析等相應的統(tǒng)計學方法處理。

2 結果

2.1 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床療效比較對照組有效率為53.33%，試驗組有效率為68.89%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具體見表1。

2.2 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺功能比較治療前兩組患者一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、最大肺活量(maximum vital capacity，F(xiàn)VC)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FVC、PEF水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺功能比較

2.3 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后血液流變學指標比較治療前兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，對照組降低不明顯，與治療前比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，試驗組明顯降低，與治療前比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后血液流變學指標比較

2.4 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后SGRQ評分、6分鐘步行距離比較治療前兩組患者的SGRQ評分、6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，兩組SGRQ評分與治療前比較，均明顯降低(P<0.05)，且試驗組明顯低于對照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計學意義。兩組6分鐘步行距離與治療前比較明顯延長(P<0.05)，且試驗組明顯高于對照組(P<0.05)，有統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后SGRQ評分、6分鐘步行距離比較

2.5 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療后不良反應比較兩組患者在試驗過程中，均未出現(xiàn)任何不良反應，定期檢測兩組患者的肝腎功能、血糖、血壓等安全性指標，與治療前比較，均未見明顯改變。

3 討論

肺纖維化當屬中醫(yī)“肺痿”“喘證”等范疇。肺臟嬌嫩，易受邪襲，從三陰三陽六氣開闔樞方位角度看，肺經(jīng)屬太陰，為陰中之表，位于西南，為陰氣始開之位，故而四時不正之氣易首犯肺經(jīng)。本病初發(fā)多在肺，正所謂“肺為水之上源”，脾胃上輸于肺之精津因布散失調(diào)而停聚于肺，化為痰濁水飲等病理產(chǎn)物，痰濁水飲反過來又阻滯氣機運動，氣不行則血不行，易生血瘀；疾病日久多累及腎臟，致腎納氣功能受損，至此，肺腎兩傷，痰瘀由生。Kub-ota等[3]研究表明，肺纖維化患者血液中與纖溶活性有關的 D-Dimer含量較常人明顯增高，從而促使凝血的發(fā)生。故而肺腎兩虛，血瘀內(nèi)阻為肺纖維化發(fā)病的關鍵所在，治宜補肺益腎、化瘀通絡，以補肺湯為基礎擬補腎通痹化纖方治療。

補肺湯記載于《永類鈐方》，由元代李仲南所著，原用于治療肺虛喘咳，短氣自汗，脈象虛弱之證。補腎通痹化纖方為泰安市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科臨床經(jīng)驗方，方中以黃芪、黨參、熟地黃為君補肺益腎，如李東垣所言：“所謂權衡者，肺腎是也”，可見補益肺腎在IPF治療中具有重要意義。《靈樞·經(jīng)脈》言：“腎足少陰之脈……其直者,從肺上貫肝隔,入肺中”，可知肺腎兩臟經(jīng)絡相連，肺陰充足下滋腎水，腎陰充足亦上潤肺金，肺腎之陰相互滋生。本方重用黃芪、黨參補益脾肺，熟地黃、淫羊藿補腎益精。五味子、牡蠣斂肺止咳；紫菀平喘；蟬蛻祛痰平喘[4]；桑白皮清肺化痰平喘；當歸、丹參活血平喘，《景岳全書》言當歸：“補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也”；地龍通絡平喘；二陳湯(半夏、茯苓、陳皮、甘草)燥濕化痰。全方共奏補肺益腎，活血化瘀之效。

從現(xiàn)代藥理學研究補腎通痹化纖方，黃芪的主要成分黃芪甲苷能夠調(diào)節(jié)博來霉素誘導的小鼠肺臟局部血管的生成，還可抑制IPF老鼠的氧化應激狀態(tài)[5-6]，從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。地黃[7]具有抑制IPF大鼠肺間質(zhì)成纖維細胞 I 型和 III 型膠原的表達，李建生等[8]進一步證明地黃能夠促進細胞外基質(zhì)的分解過程，有效抑制肺泡上皮細胞的上皮間質(zhì)轉化，從而減緩纖維化的發(fā)展。紫菀[9]能抑制豚鼠組胺的表達，從而改善氣管痙攣以平喘。當歸[10]通過抑制血小板活化、降低血栓素等發(fā)揮活血作用，對激素引起的血液高凝效果亦佳；丹參[11-12]能減少肺組織的膠原纖維，其主要成分丹參酮對肺上皮細胞向間質(zhì)細胞轉化具有較強抑制作用；地龍[13]能夠降低IPF小鼠的肺纖維素沉積及相關纖維因子的表達，從而發(fā)揮抗纖維化作用；二陳湯[14]可顯著降低，PF動物肺組織膠原纖維含量，提高肺組織的抗氧化酶水平，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

肺纖維化早期以肺泡炎癥為主，中后期肺泡結構破壞并被纖維細胞、膠原纖維取代，形成纖維組織增生為主的病理狀態(tài)[15]。乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine,NAC)為呼吸科常用的一種黏液溶解劑，是細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，可增強機體抗氧化、清除自由基，從而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用[16]。本研究中，對照組有效率為53.33%，證明乙酰半胱氨酸具有一定的抗纖維化作用。

本研究結果顯示，補腎通痹化纖方聯(lián)合乙酰半胱氨酸片治療腎虛血瘀型IPF療效顯著，其治療后的有效率、SGRQ評分、6分鐘步行距離均優(yōu)于對照組(P<0.05)，血液流變學指標亦優(yōu)于對照組(P<0.05)，但對肺功能改善不明顯。