國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化用藥規(guī)律研究*

許夢(mèng)瑩，劉輝，萬(wàn)偉霞，李方

鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

肝硬化是由多種病因長(zhǎng)期反復(fù)作用形成的彌漫性、纖維性、壞死性肝損害，病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、結(jié)節(jié)性再生，周?chē)兄旅艿母伍g隔，隨后肝實(shí)質(zhì)消退和塌陷，導(dǎo)致肝血管結(jié)構(gòu)顯著扭曲，肝臟逐漸變形、變硬發(fā)展而來(lái)[1-2]。隨著肝硬化的持續(xù)發(fā)展，由代償期進(jìn)入失代償期，常出現(xiàn)腹水、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病等并發(fā)癥，因此，早期積極阻止肝硬化的發(fā)生發(fā)展尤為重要。世界衛(wèi)生組織研究數(shù)據(jù)顯示，在世界范圍內(nèi)每年約有65萬(wàn)患者死于乙型肝炎病毒感染誘發(fā)的肝功能衰竭、肝硬化、肝癌疾病[3]。我國(guó)由乙型肝炎病毒感染引起的肝硬化患者約占60%[4]，隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，尤其是飲酒量的增加，肝硬化發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。

目前，西醫(yī)治療肝硬化多采用保肝、利尿、補(bǔ)充白蛋白等措施，如一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在服用抗病毒藥物恩替卡韋5年后，肝硬化患者的肝纖維化消退，有治療時(shí)間不受限制，HBsAg丟失率低，抗-HBs血清轉(zhuǎn)換率低等缺點(diǎn)[5]。此外，雖然肝移植是目前唯一有效的治療肝硬化的手段，但因肝臟來(lái)源有限，且手術(shù)費(fèi)用高，臨床中難以推廣[6]。中醫(yī)治療肝硬化的方法多樣，如臨床中常見(jiàn)的中藥內(nèi)服、灌腸、敷臍、針灸等[7-9]，中醫(yī)多主張中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，辨證與辨病相結(jié)合，整體與局部相結(jié)合，內(nèi)治與外治相結(jié)合。因此，臨床中部分肝硬化患者在接受西醫(yī)治療的同時(shí)，也會(huì)接受中醫(yī)藥治療，獲得較好的臨床療效。已選出的國(guó)醫(yī)大師代表了我國(guó)現(xiàn)代中醫(yī)的最高水平，他們?cè)谥委煾斡不矫婢哂胸S富的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，本研究以中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索源，篩選國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，構(gòu)建國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)展相應(yīng)的用藥規(guī)律挖掘，以充分挖掘國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥規(guī)律，為肝硬化的深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(Wanfang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)報(bào)道為檢索源，以“肝硬化”和90位國(guó)醫(yī)大師名字為關(guān)鍵詞，進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)檢索和篩選。

1.2 處方納入標(biāo)準(zhǔn)方劑中具有明確的藥物組成、劑量，且是口服湯劑。

1.3 處方排除標(biāo)準(zhǔn)①診斷不屬于肝硬化；②組方內(nèi)容完全重復(fù)的方劑；③開(kāi)具藥物是治療其他相關(guān)并發(fā)癥。

1.4 國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化數(shù)據(jù)庫(kù)的建立將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件，建立國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)，錄入后由另一人負(fù)責(zé)核對(duì)處方內(nèi)容。

1.5 國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥規(guī)律挖掘通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)的“頻次統(tǒng)計(jì)”“ 組方規(guī)律”“新方分析”板塊，挖掘國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共篩選出16位國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)果見(jiàn)表1，共匯總治療肝硬化的處方 97首。

表1 三屆國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化文獻(xiàn)情況

2.2 用藥頻次通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件中“頻次統(tǒng)計(jì)”板塊，對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的處方進(jìn)行“用藥頻次”統(tǒng)計(jì)，共涉及209味中藥，其中頻次≥20次的有20味，如白術(shù)、茯苓、茵陳等，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 處方中使用頻次≥20次的藥物 次

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件中“組方規(guī)律”板塊，對(duì)藥對(duì)出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排序，其中，頻次前3位的藥對(duì)分別是“茯苓，白術(shù)”“茯苓，澤瀉”“白術(shù)，澤瀉”，結(jié)果見(jiàn)表3。同時(shí)采用“組方規(guī)律”中的關(guān)聯(lián)規(guī)則板塊對(duì)上述藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見(jiàn)表4和圖 1。

表3 處方中使用頻次 ≥21次的藥物組合 次

表4 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度 >0.9)

圖1 國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 組方規(guī)律分析

2.4.1 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的處方進(jìn)行熵聚類(lèi)分析，同時(shí)對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)大于 0.0562的藥對(duì)進(jìn)行列表展示，結(jié)果見(jiàn)表5。

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的處方進(jìn)行核心組合分析，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合

2.4.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法，對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的處方進(jìn)行新處方分析，結(jié)果見(jiàn)表7和圖2。

圖2 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方網(wǎng)絡(luò)展示

表7 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)肝硬化病名記載，但根據(jù)其臨床特征及發(fā)病特點(diǎn)，可歸屬于“積聚”“臌脹”“黃疸”“癥瘕”等范疇[10-12]。針對(duì)肝硬化的病因病機(jī)，歷代醫(yī)家對(duì)其提出不同的觀點(diǎn)及相應(yīng)的治療方案。《諸病源候論》云：“虛勞之人，陰陽(yáng)傷損，血?dú)饽凉?，不能宣通?jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也?！盵13]朱丹溪《格致余論·臌脹論》云：“七情內(nèi)傷，六淫外侵，飲食不節(jié)，房勞致虛，脾土之陰受傷，轉(zhuǎn)輸之官失職，胃雖受谷不能運(yùn)化……氣化燭，血癖郁，而為熱；熱留而久，氣化成濕，濕熱相生，遂生脹滿(mǎn)。經(jīng)曰鼓脹是也?！盵14]國(guó)醫(yī)大師李佃貴認(rèn)為，肝硬化的基本病機(jī)是濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣滯血瘀，毒入肝絡(luò)，而肝氣郁結(jié)，絡(luò)脈阻塞，水濕內(nèi)停，血瘀肝硬，損及肝腎，是本病的基本病理變化。因此，肝硬化的治療應(yīng)以化濁解毒為主，兼以疏肝、祛瘀、利水、補(bǔ)虛等[15]。張聲生教授提出分期論治肝硬化的觀點(diǎn)，即代償期以理氣健脾、活血消癥為基本治法，失代償期以健脾益氣、活血利水為基本治法，并針對(duì)肝硬化腹水，常選用當(dāng)歸芍藥散加減或真武湯加減治療，獲得較好臨床療效[16]。由此可見(jiàn)，肝硬化的病因病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛之證以肝脾兩虛為主，而濕、熱、毒、瘀標(biāo)實(shí)之證則貫穿肝硬化各個(gè)階段。

本研究結(jié)果顯示，國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化時(shí)使用頻次位居前10位的中藥有白術(shù)、茯苓、茵陳、澤瀉、鱉甲、甘草、丹參、厚樸、當(dāng)歸、郁金；常用藥物組合有 “茯苓-白術(shù)”“茯苓-澤瀉”“白術(shù)-澤瀉”“茯苓-白術(shù)-澤瀉”“ 白術(shù)-茵陳”“茯苓-鱉甲”“茵陳-茯苓”“茯苓-豬苓”“白術(shù)-茯苓-茵陳”“白術(shù)-鱉甲”等，皆屬于健脾祛濕、行氣消癥、疏肝化瘀之品，體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥規(guī)律?！督饏T要略》曰：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。[17]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“氣虛血滯、濕熱內(nèi)蘊(yùn)”是早期肝硬化的病機(jī)所在。因此，治療肝病時(shí)常與健脾藥物配伍，馮全生教授認(rèn)為，“肝病之所發(fā)，其重在脾”，善從“脾”的角度分期論治肝硬化，早期以“行氣理脾”“益胃通脾”為主，中后期以舒絡(luò)緩脾、補(bǔ)益健脾、利水運(yùn)脾等為主，從而通暢氣血、調(diào)節(jié)恢復(fù)五臟生理功能[18]。

基礎(chǔ)研究亦表明，國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化時(shí)使用頻次居前10位的藥物能改善肝臟相關(guān)疾病，如蔣征奎等[19]采用四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型，并給予茯苓皮水提物，發(fā)現(xiàn)茯苓皮水提物可顯著降低大鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、羥脯氨酸水平及肝組織中的丙二醛含量，HE染色結(jié)果顯示，肝組織纖維化程度明顯減輕，表明茯苓皮具有較好的抗肝纖維化作用。陳少東等[20]在探討茵陳醇提物對(duì)游離脂肪酸刺激HepG2細(xì)胞所致肝脂毒性的抑制作用及機(jī)制過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)不同劑量的茵陳醇提物具有顯著抑制長(zhǎng)鏈游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞內(nèi)三酰甘油、腫瘤壞死因子-α分泌量，其作用機(jī)制可能與抑制ctsb表達(dá)從而抑制NF-κB活化有關(guān)。朱金照等[21]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)可顯著改善肝硬化大鼠腸道動(dòng)力，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道組織中胃動(dòng)素、血管活性腸肽及生長(zhǎng)抑素活性有關(guān)。由此可見(jiàn)，上述藥物可通過(guò)不同途徑，不同靶點(diǎn)間接或直接改善肝臟相關(guān)疾病，也間接體現(xiàn)了三屆國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化時(shí)臨方選藥的科學(xué)性及合理性。

圖1中，白術(shù)、茯苓、陳皮、丹參、厚樸、豬苓、黃芪、澤瀉、鱉甲、茵陳、黃連、枳實(shí)、甘草體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥理念，且與《蘭室秘藏》中的中滿(mǎn)分消丸藥物組成不謀而合，即采用白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，黃芪、陳皮、枳實(shí)、厚樸行氣消積，寬胸散結(jié)，豬苓、澤瀉利水滲濕，茵陳、鱉甲、黃連清泄邪熱，丹參活血化瘀，諸藥合用，共奏健脾祛濕，滋陰疏肝，行氣消癥之功[22]。采用熵層次聚類(lèi)共形成6個(gè)新處方：①垂盆草-田基黃-白英-川芎-紅景天；②垂盆草-虎杖-穿山甲-茯苓-豬苓-澤瀉；③黨參-莪術(shù)-三棱-砂仁-枳實(shí)-黃連；④楮實(shí)子-菟絲子-萆薢-旱蓮草-老鸛草-太子參；⑤黃芩-知母-姜黃-柴胡-郁金-薄荷；⑥麥冬-青皮-枸杞子-北沙參-川楝子?？梢?jiàn)，國(guó)醫(yī)大師在治療肝硬化時(shí)除善用健脾祛濕藥物外，還喜與滋陰補(bǔ)虛、清熱解毒、理氣等藥物配伍。以新處方⑥麥冬-青皮-枸杞子-北沙參-川楝子為例，其藥味組成與《續(xù)名醫(yī)類(lèi)案》中的一貫煎用藥思路較一致，體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師在治療肝硬化時(shí)喜用滋陰疏肝法[23]?？傊?，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究總結(jié)國(guó)醫(yī)大師治療肝硬化的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)學(xué)在肝硬化治療領(lǐng)域進(jìn)一步深入研究提供參考。