清熱活血方聯(lián)合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎臨床研究

趙珍珍，史艷平，，邱 銳，汪 瓊，李春陽(yáng)，李 雋，田紀(jì)鳳，吉 慧，李 霞

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安710003)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是我國(guó)兒童社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)的一種，發(fā)病率逐年上升，約占CAP的12%[1-2]。MPP易在秋冬季節(jié)流行，發(fā)病初期以發(fā)熱、咳嗽及喘息為主要表現(xiàn)，部分患兒會(huì)伴有皮疹、心臟系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)病變，嚴(yán)重影響兒童健康[3-4]。肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)侵襲人體會(huì)釋放炎性介質(zhì)，引起免疫功能異常，白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-4(Interleukin-4，IL-4)、白介素-8(Interleukin-8，IL-8)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等炎性因子可反映MPP的嚴(yán)重程度，可作為病情進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)[5]。筆者采用自擬中藥清熱活血方聯(lián)合阿奇霉素治療MPP，觀察臨床療效及其對(duì)血清炎性因子、實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)及MP血清學(xué)試驗(yàn)的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年7月至2020年1月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院患者134例，按隨機(jī)數(shù)字表法將134例患兒隨機(jī)分為兩組，其中治療組67例，男31例，女36例；平均(5.95±2.20)歲。對(duì)照組67例，男34例，女33例；平均(6.28±2.71)歲。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(第七版)：①持續(xù)劇烈咳嗽，肺部體征較輕，X線較顯著；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛏栽龈?；③青霉素、頭孢類抗生素?zé)o效；④血清MP特異性抗體檢測(cè)陽(yáng)性。中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)采用《中醫(yī)兒科學(xué)》中“痰熱閉肺”證型：發(fā)熱，有汗，咳嗽，咳痰黃稠或喉間痰鳴，氣急喘促，鼻翼煽動(dòng)，聲高息涌，胸高脅滿，張口抬肩，口唇紫紺，煩躁不安，面色紅，口渴欲飲，納呆，便秘，小便黃少，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，指紋紫滯。符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患兒，且滿足MP血清學(xué)試驗(yàn)>770 U/ml；年齡范圍1～14歲；家長(zhǎng)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合MPP診斷；年齡<1歲或>14歲；合并呼吸衰竭或心力衰竭及其他臟器功能不全；重癥肺炎；不同意使用中藥治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用阿奇霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010554)，按照10 mg/(kg·d)(最大量0.5 g/d)靜脈滴注5 d，停藥3 d，后根據(jù)病情需要采用序貫療法口服阿奇霉素干混懸劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112)，合并其他細(xì)菌、病毒感染的根據(jù)癥狀采用相應(yīng)的退熱化痰等對(duì)癥治療。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服清熱活血方，方藥組成：柴胡、法半夏、川芎、地龍各6 g，黃芩、板藍(lán)根、全瓜蔞、浙貝母、火麻仁、丹參、雞內(nèi)金各10 g。上述方藥均采用三九集團(tuán)中藥顆粒劑，1～3歲0.5劑/d，3～7歲1劑/d；7歲以上1.5劑/d，分3次服用。

1.3 觀察指標(biāo) 所有選入患兒于入院第1天及用藥7 d后于清晨空腹取靜脈血，觀察兩組患兒治療后的總體療效，住院天數(shù)及各單項(xiàng)癥狀持續(xù)天數(shù)，以及治療后血清炎性因子水平，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及MP血清學(xué)試驗(yàn)等指標(biāo)變化情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：療程結(jié)束時(shí)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀及肺部體征消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肺部X線檢查恢復(fù)正常，評(píng)分比值(治療后累計(jì)積分/治療前累計(jì)積分)<0.2；顯效：療程結(jié)束時(shí)無(wú)發(fā)熱，咳嗽、咳痰等臨床癥狀，肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及肺部X線檢查明顯改善，評(píng)分比值≥0.2且<0.5；有效：療程結(jié)束時(shí)無(wú)發(fā)熱，咳嗽減輕、咳痰減少，肺部體征好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及肺部X線檢查改善，評(píng)分比值≥0.5且<0.8；無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)改善，評(píng)分比值≥0.8。有效率= (治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率為89.55%，對(duì)照組為74.63%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組住院天數(shù)及癥狀消失時(shí)間比較 見表2。治療組住院時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間、咳嗽時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間均少于對(duì)照組。

2.3 兩組血清炎性因子水平比較 見表3。治療前，兩組IL-6、IL-4、IL-8及TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-4、IL-8及TNF-α水平較治療前均降低，且治療組降低水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 兩組CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及MP血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果比較 見表4。治療前，兩組CRP、ESR及MP血清學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP、ESR及MP血清學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)水平較治療前均降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組內(nèi)及兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組住院天數(shù)及癥狀消失時(shí)間比較(d)

表3 兩組血清炎性因子水平比較(pg/ml)

表4 兩組CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及MP血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果比較

3 討 論

MP是一種無(wú)細(xì)胞壁，介于細(xì)菌和病毒之間的原核生物。MP進(jìn)入人體后，由于其缺乏細(xì)胞壁，可以與呼吸道上皮內(nèi)層的纖毛細(xì)胞緊密接觸，使MP快速生長(zhǎng)和增殖。當(dāng)MP侵入人體后，在宿主免疫和炎癥作用的結(jié)果下，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，在各種表面脂蛋白刺激下產(chǎn)生大量IL-6、TNF以及中性粒細(xì)胞[7-8]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-6在肺部炎癥期間，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的選擇性活化，也可能參與肺微環(huán)境中的免疫細(xì)胞傾斜，可對(duì)感染發(fā)生即時(shí)反應(yīng)，是對(duì)局部感染更敏感的生物標(biāo)志物，已被證實(shí)對(duì)評(píng)價(jià)肺炎嚴(yán)重評(píng)分有良好的相關(guān)性[9-10]。TNF-α是一種中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞趨化劑，它刺激巨噬細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生，還可上調(diào)白細(xì)胞黏附分子來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是炎癥細(xì)胞氧化應(yīng)激和亞硝化應(yīng)激的主要誘導(dǎo)因子，參與重癥肺炎的肺損傷，有研究將其作為評(píng)估兒童CAP的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)此類疾病兒童血清TNF-α的水平明顯升高[11-12]。IL-4由Th細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，反映機(jī)體免疫狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)MPP患兒支氣管肺泡灌洗液中IL-4顯著上升，且血清中IL-4有不同程度升高[13]。IL-8在支氣管上皮細(xì)胞的過(guò)表達(dá)有利于肺對(duì)細(xì)菌感染的免疫，但特異性地通過(guò)持續(xù)炎癥及肺重塑導(dǎo)致肺損傷，有研究構(gòu)成了表達(dá)人IL-8的轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)果表明IL-8在小鼠肺中的表達(dá)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞增多，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的成熟、激活和趨化，同時(shí)會(huì)引起肺重塑，伴有炎癥、黏液分泌過(guò)多、纖維化和通透性緊密連接，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能受損[14]。研究表明，患兒體內(nèi)IL-4、IL-6、IL-8及TNF-α等炎性因子水平與感染MP程度呈正相關(guān)，應(yīng)用清熱活血方聯(lián)合阿奇霉素可更快降低血清中的炎性因子，表明清熱活血方具有較好的抗炎作用，能夠抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，從而減輕肺損傷。CRP和ESR作為反映慢性和急性疾病的標(biāo)志物，CRP是機(jī)體感染后合成的急性時(shí)相蛋白，目前仍是使用最廣泛的肺炎生物標(biāo)志物，和CRP相比，急性疾病中ESR升高更為常見[15-16]。研究表明，當(dāng)機(jī)體感染MP后，體內(nèi)CRP及ESR水平上升，與感染MP程度呈正相關(guān)，應(yīng)用清熱活血方后可顯著降低患兒體內(nèi)ESR、CRP水平，說(shuō)明其具有更好抗炎作用。

目前MPP治療以阿奇霉素為主的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為主，其可抑制細(xì)菌蛋白合成及減少生物膜形成，可進(jìn)行快速血漿清除及在組織細(xì)胞中有效積聚，但有研究報(bào)告稱致病菌中大環(huán)內(nèi)酯靶點(diǎn)的改變以及外排泵的上調(diào)致使大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率增加[17-18]。近年來(lái)中醫(yī)藥聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MPP成為一種新的治療思路，相關(guān)文獻(xiàn)表明中藥可以直接抑制MP，緩解不良反應(yīng)，縮短病程，提高臨床療效[19-20]。通過(guò)對(duì)比兩組臨床療效及MP濃度，觀察到治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，清熱活血方可輔助增強(qiáng)阿奇霉素抗MP作用，更快降低MP水平。

本病屬于中醫(yī)“肺炎喘嗽”范疇，當(dāng)人體感受外邪，入里化熱，熏灼肺津，煉液成痰，繼而導(dǎo)致痰熱交結(jié)，阻于氣道，宣發(fā)肅降無(wú)權(quán)，從而出現(xiàn)咳嗽、氣促、痰壅、鼻煽、發(fā)熱等癥狀，臨床上“痰熱閉肺”為最常見證型。本次研究以痰熱閉肺證為主，通過(guò)臨床觀察，我們認(rèn)為其病理基礎(chǔ)在于肺絡(luò)不通，其病機(jī)主要在于邪熱入肺絡(luò)、壅滯氣機(jī)、痰瘀互結(jié)、閉阻肺絡(luò)，組方以清熱活血為主導(dǎo)思想。清熱活血方君以黃芩、柴胡清肺解熱；黃芩善瀉火而清上焦肺熱，具有廣譜抗菌、抗氧化、提高機(jī)體免疫力及抑制炎性反應(yīng)作用；臣以浙貝母、瓜蔞、川芎、丹參，浙貝母善清熱化痰、降泄肺氣，可以鎮(zhèn)咳平喘、抗炎及逆轉(zhuǎn)耐藥，且與抗生素同用，可增強(qiáng)抗菌作用；瓜蔞甘寒而潤(rùn)，善清肺熱、潤(rùn)肺燥；川芎具有活血行氣作用；丹參具有活血化瘀作用；佐以法半夏，味辛性溫，降逆化痰、消痞散結(jié)；板藍(lán)根清熱解毒，在治療感染性疾病上有著較好的臨床效應(yīng)；地龍，善清肺平喘，通絡(luò)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地龍中藥提取物可下調(diào)肺炎支原體感染小鼠IL-6的表達(dá)，抑制過(guò)度免疫；火麻仁與臣藥瓜蔞同用，使大腸腸腑濁氣通，進(jìn)而使肺臟痰熱消；使以雞內(nèi)金消積健脾。

通過(guò)本研究顯示該組方藥具有抗炎抗菌作用，能較快改善患兒臨床癥狀，縮短病程，提高患兒免疫力，使肺部炎癥較快吸收，這可能與降低炎性因子水平，改善炎性指標(biāo)及降低血清肺炎支原體含量有關(guān)，但具體機(jī)理需要進(jìn)一步深入研究。