兩種不同放療方案聯(lián)合熱療治療骨轉(zhuǎn)移瘤臨床研究

黃鳳仙，靳榮輝，高 暉，趙淑紅，劉 屹

(陜西省人民醫(yī)院,陜西 西安 710068)

骨組織是晚期實體惡性腫瘤常見轉(zhuǎn)移部位之一，特別在乳腺癌、肺癌及前列腺癌中[1-4]。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后可能導致局部疼痛、病理性骨折、急性脊髓壓迫等使患者生活質(zhì)量明顯下降，甚至影響總生存率[1,5]。因此針對骨轉(zhuǎn)移患者的早期姑息性止痛治療會提高生活質(zhì)量、改善預后[6]。目前常用的止痛方法包括：放射治療、化療、局部手術、放射核素治療、嗎啡類藥物、雙磷酸鹽等。腫瘤熱療(Hyperthermia)是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的新型治療手段[7]。近年來隨著熱療相關理論和實踐的深入，已受到越來越多的重視，熱療聯(lián)合放療可能在一定程度上改善骨轉(zhuǎn)移患者的止痛療效[8-10]，但目前尚未確定最佳的放療分割模式,本研究旨在比較兩種放療方案(8 Gy/1 f及 30 Gy/10 f)聯(lián)合局部深部熱療治療骨轉(zhuǎn)移瘤患者，在疼痛總緩解率、爆發(fā)痛發(fā)生率、治療相關不良反應、疼痛再治療、骨相關事件等方面是否存在差異，以期為臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤提供相關思路和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年1月至2017年12月期間收治的符合入組標準的骨轉(zhuǎn)移瘤患者85例，主要原發(fā)部位包括：肺(43例)、乳腺(8例)、腎(6例)、肝(5例)、宮頸(5例)、前列腺(4例)等。其中有59例(69.41%)為椎體骨轉(zhuǎn)移患者，其他轉(zhuǎn)移部位包括：盆骨(9例)、股骨(4例)、肋骨(3例)、胸骨(2例)等。按照隨機數(shù)字表法分為單次放療組(Single-fraction radiotherapy group,SF組)43例和多次放療組(Uulti-fraction radiotherapy group,MF組)42例。所有患者均簽署知情同意書。病例納入標準：①年齡≥18歲；②原發(fā)腫瘤為實體腫瘤，已取得病理診斷，且此次臨床疼痛部位與影像學上改變一致；③此次治療疼痛部位未曾接受過放療；④預期生存期>2月；⑤能自主完成咨詢并能提供隨訪資料(如排除精神疾病等患者)；⑥沒有合并血液性疾病或明顯肝功能損傷；⑦疼痛評分(Numerical Rating Scale，NRS)≥2分。排除標準：①體能評分(KPS評分)<50分；②放療期間同步其他相關治療(如雙磷酸鹽、化療等，如必需，則在放療結(jié)束后4周或放療前4周進行)；③并發(fā)相關合并癥，如急性脊髓壓迫需手術治療，或已出現(xiàn)病理性骨折，需手術固定等；④嚴重全身感染；⑤治療區(qū)域熱感知、感覺障礙患者；⑥局部有熱積聚效應物質(zhì)(如避孕環(huán)、鋼釘、鋼板等)。兩組患者在年齡、性別、初始NRS、KPS評分、原發(fā)腫瘤來源等方面比較均無統(tǒng)計學差異(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 SF組接受單次放療(8 Gy/1 f)聯(lián)合局部深部熱療 1次。MF組接受多次放療(30 Gy/10 f，共2周)聯(lián)合局部深部熱療4次(每周2次，間隔時間48～72 h，共2周)。①放療具體實施方法：所有患者均用熱塑體膜對體位進行固定，用飛利浦64排CT進行定位，掃描層厚5 mm,均采用調(diào)強適形放療(IMRT)，在Varian-21EX直線加速器上實施治療；放療具體放射范圍如下：非椎體骨轉(zhuǎn)移：影像學上可見骨轉(zhuǎn)移病灶(包括病灶周圍形成的軟組織影)；椎體骨轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移病灶所在整個椎體及附件。②熱療具體實施方法：放療結(jié)束后1 h內(nèi)進行局部深部熱療，在和佳HG-2000(珠海市和佳醫(yī)療設設備有限公司)體外高頻熱療機上實施熱療，熱療部位同放射范圍，熱療時溫度控制在41～43 ℃,治療過程中實行實時溫度監(jiān)測以保證合適溫度，單次總治療時間60 min。對所有患者均隨訪2年。

1.3 觀察指標及療效評價標準 ①分別觀察并記錄患者在放療前(第0天)、放療期間(第1～14天)及放療結(jié)束1個月后最嚴重疼痛的NRS評分、阿片類藥物用量、KPS評分、急性放射損傷等。②評估第1～14天內(nèi)爆發(fā)痛發(fā)生率及放療結(jié)束1月后疼痛緩解總緩解率。③記錄放療結(jié)束2年內(nèi)疼痛再治療(指疼痛緩解后在既往放療范圍內(nèi)再次出現(xiàn)疼痛并需治療)發(fā)生率和骨相關事件(包括骨轉(zhuǎn)移部位病理性骨折、椎體轉(zhuǎn)移部位的急性脊髓壓迫等)發(fā)生率。④急性放射損傷(血液學、胃腸道等)采用RTOG/EORTC標準。⑤疼痛緩解情況評估采用國際骨轉(zhuǎn)移共識標準[11]：完全緩解(CR)指疼痛完全消失，疼痛評分0分且沒有增加阿片類藥物用量；部分緩解(PR)指疼痛評分下降≥2分且阿片類藥物用量沒有增加，或阿片類藥物用量下降≥25%而疼痛評分沒有增加；疼痛進展(PP)指阿片類藥物用量沒有減少而疼痛評分增加≥2分或疼痛評分沒有增加但阿片類藥物用量增加≥25%；其他情況則定義為疼痛穩(wěn)定(SP)；放療后疼痛總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。⑥爆發(fā)痛定義(滿足以下條件之一)：最高疼痛評分增加≥2分，阿片類藥物用量沒有減少；最高疼痛評分沒有降低，但每日口服阿片類藥物用量增加≥25%。爆發(fā)痛與疼痛進展區(qū)別：第11天將阿片類藥物用量恢復至基線水平，如最高疼痛評分恢復至基線水平或以下為爆發(fā)痛，否則視為疼痛進展。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療結(jié)束1個月后NRS評分、KPS評分、△NRS、△KRS及疼痛總緩解率比較 見表2。治療結(jié)束1個月后兩組患者NRS評分與治療前相比明顯下降，KPS評分則明顯上升，兩組比較均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。但治療后兩組間NRS、KPS評分比較均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。同樣，經(jīng)治療后NRS下降程度(△NRS)、KPS改善程度(△KRS)亦沒有統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。最終28例(32.94%)患者疼痛完全緩解，43例(50.59%)患者疼痛部分緩解。其中，SF組34例患者治療后疼痛明顯緩解(13例CR，21例PR)，MF組為37例(15例CR，22例PR)，最終SF組和MF組疼痛總緩解率分別為79.07% 與88.10%，兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表2 兩組患者NRS評分、KPS評分、△NRS、△KRS及疼痛總緩解率比較

2.2 兩組患者第1～14天爆發(fā)痛發(fā)生率、2年內(nèi)疼痛再治療、骨相關事件發(fā)生率比較 見表3。全組共計25例患者經(jīng)歷了爆發(fā)痛(SF組14例，MF組11例)，兩組間爆發(fā)痛發(fā)生率分別為32.56%與26.19%，兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。隨訪2年間全組共計6例患者出現(xiàn)了疼痛再治療，其中SF組5例，MF組僅1例，兩組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。2年內(nèi)全組共計有5例患者發(fā)生治療部位的病理性骨折，其中SF組3例、MF組2例，共計2例發(fā)生急性脊髓壓迫，每組各1例，以上骨相關事件發(fā)生率兩組間比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。

表3 兩組患者爆發(fā)痛、疼痛再治療及骨相關事件發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較 見表4。放療后常見急性放射損傷包括胃腸道、血液學等方面，其中1～3級急性放射胃腸道損傷SF組12例，MF組14例；1～3級血液學毒性SF組6例，MF組10例，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；全組均未出現(xiàn)4級及以上急性放射損傷。熱療后相關不良反應主要包括熱療反應、局部皮膚反應等，兩組患者經(jīng)熱療后僅少量患者出現(xiàn)局部皮膚紅腫及皮下疼痛，未予特殊處理后均自然消退，全組均未出現(xiàn)局部水泡、皮膚潰爛、皮下硬結(jié)、虛脫等其他不良反應。

表4 兩組患者間不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

腫瘤熱療是一種重要、無毒、安全的腫瘤輔助治療方法，被稱為“綠色治療”，近年來已受到越來越多的重視。通過聯(lián)合其他抗腫瘤治療方法(如化療[12]、放療、靶向治療、中醫(yī)治療[13-14]等)，在胃癌[15]、乳腺癌、肺癌[16]、宮頸癌[17]等各方面得到了充分應用并顯示出一定療效。在骨轉(zhuǎn)移瘤患者中，現(xiàn)已有研究顯示放療與熱療聯(lián)合治療能提高患者的疼痛緩解率并延長止痛持續(xù)時間[9]。于嬌等[8]亦證實了放療聯(lián)合熱療后能顯著提高疼痛總體緩解率。在上述兩個研究采用的放療分割方法均為30 Gy/10 f，共2周。而對于采取治療骨轉(zhuǎn)移瘤的其它放療方案(如8 Gy/1 f、20 Gy/5 f、24 Gy/6 f)聯(lián)合熱療是否能產(chǎn)生同樣療效，以及上述不同放療分割方式的最佳方法目前未見明確報道,本研究的目的是：比較治療骨轉(zhuǎn)移的兩種常見放療分割模式(30 Gy/10 f、8 Gy/1 f)聯(lián)合熱療在臨床療效、治療相關并發(fā)癥等方面有無區(qū)別。

通過本研究后發(fā)現(xiàn)：經(jīng)局部放療治療結(jié)束1月后，無論是疼痛總緩解率(79.07%與88.10%)還是NRS下降程度及KPS改善等方面，多次放療組(MF組)和單次放療組(SF組)之間均沒有區(qū)別，初步證明了單次放療聯(lián)合局部深部熱療后能取得與多次放療聯(lián)合熱療基本同樣的治療療效。在本研究中，全組患者的疼痛總緩解率為83.53%(71/85)，略高于既往其他未與熱療進行聯(lián)合的臨床研究[18-19]，這也從側(cè)面再次間接證實了局部放療聯(lián)合熱療能進一步提高骨轉(zhuǎn)移瘤患者的治療療效。在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)：MF組的疼痛緩解有效率的絕對值較SF組有所提高(提高了9.03%)，這種絕對值的升高，會不會隨著病例數(shù)的增加最終會轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計學上的明顯差異，仍需多中心、大規(guī)模的臨床試驗來驗證。

放療和熱療后引起的相關不良反應是影響惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的重要方面，這些相關不良反應的發(fā)生嚴重影響了患者的功能活動及情緒，甚至降低患者依從性以及對抗腫瘤治療的信心。在本研究中，兩組患者之間的急性放射損傷(包括胃腸道反應、骨髓抑制等)沒有明顯區(qū)別，同樣，SF組在熱療后相關不良反應事件的發(fā)生率(如皮膚紅腫、皮下疼痛等)比MF組持平甚至略有所下降，這可能與SF組患者僅進行了一次局部熱療有關。既往有研究認為在放療止痛過程中約有30%～40%患者在經(jīng)歷過爆發(fā)痛[20-21]，而于嬌等[8]的研究顯示放療聯(lián)合熱療后沒有增加爆發(fā)痛的發(fā)生，通過本研究則進一步發(fā)現(xiàn)：無論是單次放療還是多次放療，在聯(lián)合熱療治療骨轉(zhuǎn)移后爆發(fā)痛發(fā)生率沒有明顯增加。以上均提示單分次放療聯(lián)合熱療后并不增加放療、熱療相關并發(fā)癥及爆發(fā)痛等的發(fā)生。

既往有一篇納入了近5000例患者的Meta分析報道[22]：經(jīng)8 Gy/1 f治療后，約有20%患者會出現(xiàn)既往放療部位出現(xiàn)疼痛復發(fā)并需再次治療，而多次放療方案組僅8%。而本研究將熱療加入后顯示：MF組僅1例(2.38%)患者在2年時間內(nèi)出現(xiàn)疼痛再治療，SF組也僅為5例(11.63%)。本研究兩組間疼痛再治療率沒有統(tǒng)計學差異，并且全組復發(fā)痛發(fā)生率及分組疼痛再治療發(fā)生率較既往研究均有明顯下降。以上結(jié)果提示：①聯(lián)合熱療后，單次放療聯(lián)合熱療治療后局部發(fā)生疼痛再治療的概率有可能不高于多次放療；②熱療的加入，有可能減少疼痛再治療的總體發(fā)生率。但鑒于本研究中的病例數(shù)較少，以上結(jié)論是否成立需進一步大規(guī)模臨床實驗證實。同樣，在隨訪2年時間內(nèi)，兩組間發(fā)生骨相關事件(如治療部位的病理性骨折、急性脊髓壓迫等)的發(fā)生率均沒有區(qū)別，這和既往研究基本類似。

總之，本研究在國內(nèi)首次證明了單次放療聯(lián)合局部深部熱療在疼痛總緩解率、KPS改善、NRS下降等方面不劣于多次放療聯(lián)合熱療，也沒有增加放療相關不良反應、熱療后相關不良反應、爆發(fā)痛等相關不良事件的發(fā)生。這提示在臨床工作中我們可以采用8 Gy/1 f的單次放療方案聯(lián)合熱療來治療骨轉(zhuǎn)移瘤患者。特別是在我國，因預后較差的惡性腫瘤(如肺癌)發(fā)病率較高，絕大部分患者確診時已為晚期，生存期較短，對這類患者采用單次放療聯(lián)合熱療來治療癥狀性骨轉(zhuǎn)移，既可以方便患者，降低往返醫(yī)院的次數(shù)及交通費用，降低總住院時間，降低總治療費用，提高患者依從性，同樣也方便了醫(yī)院，節(jié)省了醫(yī)療人員工作量、節(jié)約了放療資源。當然，對于預期生存期較長、KPS評分較高、轉(zhuǎn)移部位較少的患者，如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌，或進展緩慢的宮頸癌、對靶向藥物敏感的非小細胞肺癌等，仍可以考慮采用多次放療方案(如30 Gy/10 f)聯(lián)合熱療的方式進行局部止痛放療以避免治療后同一部位出現(xiàn)復發(fā)痛。