中醫(yī)藥治療血管性癡呆對(duì)血漿同型半胱氨酸影響Meta 分析

劉苗苗

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)2019 級(jí)碩士研究生 武漢430060）

在癡呆中，血管性癡呆（VD）占比很高，VD 是因缺血性卒中（CIS）、出血性卒中（CVA）以及造成行為、認(rèn)知與記憶等腦區(qū)低灌注的腦血管病變引發(fā)的重度認(rèn)知功能障礙綜合征。 此類患者存在相關(guān)高級(jí)認(rèn)知功能（含記憶、語(yǔ)音、注意力與執(zhí)行力等）重度損傷表現(xiàn)，為血管性認(rèn)知障礙（VCI）的癡呆期。 VD已成為僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第二大癡呆疾病。 近年來(lái)， 在人口老齡化日趨嚴(yán)重的趨勢(shì)下，VD發(fā)生率不斷攀高，患者的生活品質(zhì)顯著下降，同時(shí)加重了患者家庭、社會(huì)與國(guó)家的負(fù)擔(dān)[1]。 腦動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是導(dǎo)致VD 發(fā)生的關(guān)鍵因素，硬化的腦動(dòng)脈導(dǎo)致腦組織呈低灌注狀態(tài)，使得神經(jīng)組織與細(xì)胞血氧不足，腦血管代償機(jī)能進(jìn)而不斷下降。 同時(shí)諸多因素會(huì)加劇血脂異常、高血壓合并癥、糖尿病（DM）并發(fā)癥，加快腦動(dòng)脈狹窄進(jìn)程，造成血管閉塞，患者記憶、理解、定向與計(jì)算等能力下降，或出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸（Hcy）可獨(dú)立引發(fā)癡呆， 是導(dǎo)致AS 發(fā)生的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，Hcy 與腦血管疾病的預(yù)后與評(píng)價(jià)顯著相關(guān)， 其含量與腦梗死后VD 程度呈正相關(guān)[3]。 鑒于此，本研究借助Cochrane 系統(tǒng)綜述方法，對(duì)近年全球報(bào)道的中醫(yī)藥治療VD 患者對(duì)Hcy 水平影響的相關(guān)研究開(kāi)展Meta 分析，對(duì)療效存在差異與否展開(kāi)評(píng)估，旨在獲得準(zhǔn)確且客觀的結(jié)論，從而有效指導(dǎo)臨床決策工作?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 信息來(lái)源及檢索策略 由計(jì)算機(jī)輔助，對(duì)CENTRAL、 萬(wàn)方、Pubmed、 維普（VIP）、Embase、CBM、知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索區(qū)段為建庫(kù)～2020 年10 月。 納入數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)全部中醫(yī)藥治療VD 患者，觀察指標(biāo)含Hcy 水平變化的RCT。 檢索詞不但包含主題詞，還包含自由詞。在對(duì)中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索時(shí)，所涉及的檢索詞包括“中醫(yī)藥”“血管性癡呆”以及“血漿同型半胱氨酸”等；在對(duì)英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索時(shí)， 所涉及的檢索詞包括“Dementia Vascular”“Medicine Chinese Traditional” 以 及“Homocysteine”等。

1.2 研究選擇及資料提取 兩位研究人員基于Cochorane 制定的“系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)”分別獨(dú)立完成篩查文獻(xiàn)以及提取數(shù)據(jù)操作，若所需信息不全或者前后不具備一致性，積極借助電話、電子郵件等途徑和作者溝通，數(shù)據(jù)提取涉及第一作者、性別、發(fā)表時(shí)間、平均年齡、對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組樣本量、干預(yù)手段、干預(yù)時(shí)間、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)要素等，若雙方存在分歧，那么由第3 位研究人員介入，提供意見(jiàn)，最終確定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 納入研究皆為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)采用盲法原則與分配隱藏與否無(wú)要求，對(duì)語(yǔ)種無(wú)要求；（2）VD 診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；（3）具備確切的結(jié)局測(cè)量指標(biāo)，并涉及Hcy 水平觀察；（4）符合RCT基本要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入文獻(xiàn)應(yīng)有的隨機(jī)方法缺乏準(zhǔn)確性；（2）納入文獻(xiàn)在信息、數(shù)據(jù)方面缺乏全面性，且無(wú)完整的結(jié)局報(bào)告；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道等；（4）缺乏確切的診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 分析方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3 分析數(shù)據(jù)。 如果分析指標(biāo)屬于二分類變量，將相對(duì)危險(xiǎn)度（RR 值）當(dāng)做合并統(tǒng)計(jì)量；如果分析指標(biāo)屬于數(shù)值變量，那么將均數(shù)差（WMD 或MD），也可為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為分析變量。 各效應(yīng)量的表示形式皆為“95%可信區(qū)間”（CI）。 借助χ2檢驗(yàn)或P值，對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，如果I2在50%以下，同時(shí)P值在0.1 以上，那么可判定各研究間無(wú)異質(zhì)性，需借助固定效應(yīng)模型開(kāi)展Meta 分析；如果50%≤I2≤75%，且P值在0.1 以下，那么借助隨機(jī)效應(yīng)模型開(kāi)展Meta 分析， 同時(shí)對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源加以明確，開(kāi)展異質(zhì)性分析；如果I2＞75%，同時(shí)P值在0.1 以下， 即表示各研究間有著明顯異質(zhì)性表現(xiàn)，無(wú)法開(kāi)展合并分析，需采取描述性分析[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)由檢索中、 英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到261 篇相關(guān)文獻(xiàn)，接著對(duì)題目、摘要與全文進(jìn)行閱讀，基于納入、排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施篩除工作，最后獲得13 篇符合要求的RCT 文獻(xiàn)。 文獻(xiàn)篩選具體流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征 提取所納入13 篇文獻(xiàn)的基本信息，共涉及1 033 例樣本。 文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的13 篇文獻(xiàn)全部是RCT，其中7 篇涉及“隨機(jī)數(shù)字表法”[2,5,8～9,11,13～14]，1 篇涉及“隨機(jī)信封法”[10]，另5 篇僅涉及“隨機(jī)”，未對(duì)隨機(jī)方法做出明確說(shuō)明；1 篇文獻(xiàn)提及單盲[16]，1 篇文獻(xiàn)提及對(duì)接受治療的患者采用單盲法，對(duì)開(kāi)展療法測(cè)量以及評(píng)價(jià)的所有研究人員采取盲法[14]，其他研究沒(méi)有提及對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員施盲以及隨機(jī)分配隱蔽與否。 所有文獻(xiàn)皆提及一般資料不存在明顯不同表現(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)皆進(jìn)行了報(bào)道，借助Cochrane 認(rèn)可的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具， 針對(duì)納入文獻(xiàn)開(kāi)展方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.4 Meta 分析結(jié)果 對(duì)13 項(xiàng)RCT 研究試驗(yàn)開(kāi)展Meta 分析，以及進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P值為0.35，I2值為9%）， 因此合并效應(yīng)量所用工具為固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量等于-4.36（-4.57,-4.15），表現(xiàn)出顯著不同，可見(jiàn)中醫(yī)藥治療VD 患者對(duì)患者Hcy 水平的療效相較一般常規(guī)西醫(yī)療法可能具備優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)圖3。

圖3 森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 針對(duì)所選文獻(xiàn)研究開(kāi)展漏斗圖分析，結(jié)果顯示其趨勢(shì)缺乏對(duì)稱性，不呈倒漏斗樣，故判斷其有著一定的發(fā)表性偏倚。 見(jiàn)圖4。 判斷偏倚出現(xiàn)的相關(guān)因素包括樣本量多少、采取盲法與否、分配隱藏與否，還有未發(fā)表陰性文章、隨機(jī)分配與否等。

圖4 漏斗圖

3 討論

VD 的致病因素以腦血管病為主，包括高血壓、DM、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥（HHcy）、腦梗死（CI）以及腦出血等，若得到及時(shí)干預(yù)，可獲得較好預(yù)后。 故防治腦血管病與其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子為治療VD 的基礎(chǔ)。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HHcy 可能是導(dǎo)致VD 發(fā)生的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素， 同時(shí)發(fā)現(xiàn)積極治療此病可能有助于VD 的預(yù)防[17]。中醫(yī)學(xué)指出，癡呆是因腦髓消減（或痰瘀痹阻腦絡(luò)）導(dǎo)致的神機(jī)失用的一類神志異常病變，此病臨床癥狀主要為呆傻愚笨、善忘以及智能低下等，其主要病機(jī)是腦髓消減以及神機(jī)失用。其中腦髓消減的致病因素為腎精缺乏或氣血不足， 使得腦失所養(yǎng)，此病病位在腦，同心、腎、肝與脾機(jī)能紊亂相關(guān)，病機(jī)離不開(kāi)虛、火、痰與瘀四端。 虛即氣血、腎精不足，髓海失充；火即痰郁化火或心肝火盛，上擾神明；痰即痰濁蘊(yùn)結(jié)，清竅堵塞；瘀即瘀血積滯，腦脈失通。 故癡呆治療應(yīng)遵循補(bǔ)虛瀉實(shí)原則， 在補(bǔ)虛方面，以補(bǔ)腎填髓、補(bǔ)益氣血等為主；在瀉實(shí)方面，以開(kāi)郁逐痰、平肝瀉火、活血通竅為主，從而實(shí)現(xiàn)本標(biāo)兼治。經(jīng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的應(yīng)用，可使VD 患者Hcy 水平下調(diào)， 在療效方面相較常規(guī)西藥療法表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)也有著一定不足，因納入研究的質(zhì)量普遍較低、納入研究樣本量較少、未開(kāi)展多中心研究等，分析依然需要高品質(zhì)、大規(guī)模、多中心、可信干預(yù)試驗(yàn)的RCT 來(lái)支撐結(jié)論。