精神分裂癥患者及高危人群靜息態(tài)功能磁共振腦區(qū)局部一致性研究

王冬，姜曉薇，孫婷，湯艷清

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng) 110001）

精神分裂癥是嚴(yán)重的精神疾病之一，一般人群的終生患病率約1%，其病理機(jī)制尚不明確［1］。目前認(rèn)為精神分裂癥并不是一種單一疾病，其發(fā)生、發(fā)展是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。精神分裂癥表現(xiàn)出幻覺(jué)、妄想、情緒紊亂和社交退縮等臨床癥狀，嚴(yán)重影響個(gè)體生活，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)［2］。精神分裂癥遺傳高危人群主要是指精神分裂癥患者的一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹以及子女等）［3］。血緣關(guān)系越接近，親屬中患病人數(shù)越多，患病的風(fēng)險(xiǎn)越高［4］。目前，靜息態(tài)功能磁共振（resting-state function magnetic resonance imaging，rsfMRI）成像是探索大腦活動(dòng)最有前景的工具之一，促進(jìn)了人們對(duì)精神分裂癥病理生理的了解［5］。腦區(qū)局部一致性（regional homogeneity，ReHo）能夠間接反映功能相關(guān)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元時(shí)間同步性活動(dòng)，廣泛應(yīng)用于精神疾病的研究［6］。本研究以精神分裂癥患者、高危人群以及健康人群為研究對(duì)象，利用rsfMRI比較精神分裂癥患者及高危人群腦區(qū)ReHo值，旨在為精神分裂癥的早期診斷提供客觀有效的影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

收集2010年3月至2019年10月期間就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科和沈陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心的精神分裂癥患者（患者組）的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）年齡20～50歲；（3）漢族；（4）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的軀體疾病史或者顱腦創(chuàng)傷史；（2）患有精神發(fā)育遲滯；（3）患有MRI檢查禁忌證；（4）30 d內(nèi)參加過(guò)其他科學(xué)研究。共納入31例，其中男11例，女20例；年齡20～47歲。收集患者組的直系健康家屬（父母或子女，高危人群組）的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）父母或子女符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）年齡20～50歲；（3）無(wú)軸Ⅰ或軸Ⅱ相關(guān)疾病［7］；（4）未使用過(guò)精神藥物；（5）漢族；（6）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入23例，男11例，女12例；年齡20～49歲。同時(shí)招募志愿者納入對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)軸Ⅰ或軸Ⅱ相關(guān)疾?。?］；（2）年齡20～50歲；（3）無(wú)精神疾病家族史；（4）未使用過(guò)精神藥物；（5）漢族；（6）右利手；（7）與患者組均無(wú)血緣關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入115例，其中男37例，女性78例；年齡19～50歲。

本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，在研究進(jìn)行前所有受試者均知曉測(cè)試內(nèi)容及注意事項(xiàng)，自愿參與并簽訂了知情同意書。3組性別（χ2=2.072，P=0.355）、年齡（F=0.111，P=0.895）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 rs-fMRI 檢測(cè)

掃描由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生采用美國(guó)GE公司Sigma HDX3.0 T超導(dǎo)型掃描儀完成。操作前與受試者溝通，受試者仰臥臺(tái)上，使頭部在線圈中央位置，用泡沫固定頭部；然后囑咐受試者掃描進(jìn)行中保持身體穩(wěn)定、呼吸平穩(wěn)、閉目，盡量不做思維活動(dòng)。最后給受試者戴上耳塞，降低掃描時(shí)噪音的影響。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間2 000 ms；回波時(shí)間40 ms；分辨率64×64；視野240 mm×240 mm；層厚3 mm；層間隔為0 mm；200個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)掃描35層；掃描時(shí)間400 s。

1.3 rs-fMRI數(shù)據(jù)分析

1.3.1 預(yù)處理：應(yīng)用Matlab軟件（http：//www.mathworks.cn）運(yùn)行下的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手軟件包（data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF V2.0），對(duì)rs-fMRI原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。（1）將DICOM格式轉(zhuǎn)成Nifti格式；為了降低機(jī)器穩(wěn)定性與受試者適應(yīng)時(shí)間影響，將前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)移除，保留其后的190個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)；（2）圖像在獲取的時(shí)間上存在差異，故采用層間時(shí)間差異校正；（3）進(jìn)行頭動(dòng)校正，各方向平移＜3 mm，轉(zhuǎn)動(dòng)角度＜3°；（4）進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，按3 mm×3 mm×3 mm的采樣分辨率重新采樣并標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究 所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間模板；（5）去線性漂移處理降低低頻漂移，并應(yīng)用濾波（0.01～0.08 Hz）處理，排除高頻生理噪聲影響。

1.3.2 ReHo值計(jì)算：用REST 軟件（http：//www.restingfmri.sourceforge.net）分析個(gè)體的ReHo，用肯德?tīng)柡椭C系數(shù)（the Kandall coefficient concordace，KCC）表示測(cè)定體素與相鄰的26個(gè)體素在時(shí)間序列的一致情況，ReHo圖進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（各體素間KCC值/全腦平均KCC值）得到各體素ReHo值，最終采用半高寬6 mm×6 mm×6 mm的高斯平滑處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或方差分析。應(yīng)用REST軟件（http：//www.restfmri.net），以年齡作為協(xié)變量，對(duì)3組標(biāo)準(zhǔn)化ReHo值進(jìn)行單因素協(xié)方差分析。每個(gè)體素設(shè)置P＜0.001，多重比較設(shè)置P＜ 0.05，使用Gaussian random field（GRF）進(jìn)行校正。應(yīng)用解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記模板（anatomical automatic labeling，AAL）識(shí)別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，對(duì)這些腦區(qū)進(jìn)行提值得到相應(yīng)的ReHo值，在SPSS軟件中進(jìn)行事后兩兩比較，經(jīng)最小顯著差（least significant difference，LSD）校正，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果顯示，患者組、高危人群組和對(duì)照組有3簇（cluster，CL）腦區(qū)存在差異，分別為CL1（右側(cè)梭狀回、右側(cè)顳下回前部、右側(cè)顳中回；體素=67，最大差異點(diǎn)MNI 坐標(biāo)x=42，y=-15，z=-30）、CL2（左側(cè)枕上回、左側(cè)枕中回、右側(cè)枕中回、距狀皮層、楔葉、右側(cè)梭狀回；體素=898，最大差異點(diǎn)MNI 坐標(biāo)x=18，y=-57，z=-3）、CL3（中央前回；體素=56，最大差異點(diǎn)MNI 坐標(biāo)x=39，y=-15，z=-63），見(jiàn)圖1。經(jīng)LSD校正后，3組結(jié)果顯示，（1）CL1腦區(qū)，與對(duì)照組比較，患者組和高危人群組ReHo值顯著升高（P＜ 0.05）；而患者組和高危人群組 ReHo值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。（2）CL2腦區(qū)，與對(duì)照組和高危人群組比較，患者組 ReHo值均顯著下降（P＜ 0.05）；高危人群組與對(duì)照組ReHo值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。（3）CL3腦區(qū)，與對(duì)照組比較，只有患者組ReHo值顯著下降（P＜ 0.05），而患者組與高危人群組、高危人群組與對(duì)照組比較ReHo值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

圖1 患者組、高危人群組和對(duì)照組有差異ReHo值的腦區(qū)影像Fig.1 Imaging of brain regions with different ReHo values in SZ group，GHR group，and control groups

表1 患者組、高危人群組和對(duì)照組不同腦區(qū)ReHo值比較Tab.1 Comparison of ReHo values in different brain regions of the SZ group，GHR group，and control group

3 討論

精神分裂癥是一種精神疾病，通常表現(xiàn)為復(fù)雜且異質(zhì)的行為和認(rèn)知［8］。精神分裂癥具有一定的遺傳性特征，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。本研究比較了精神分裂癥患者、高危人群以及健康人群的大腦活動(dòng)特征，結(jié)果顯示，與對(duì)照組及高危人群組比較，患者組CL2腦區(qū)左側(cè)枕上回、左側(cè)枕中回、右側(cè)枕中回、距狀皮層、楔葉、右側(cè)梭狀回的ReHo值顯著降低（P＜ 0.05），表明精神分裂癥發(fā)病可能與這些腦區(qū)功能改變有關(guān)，與以往研究［9］結(jié)果一致。枕葉主要負(fù)責(zé)處理視覺(jué)信息，具有多個(gè)分區(qū)。雙側(cè)枕中回是枕葉的主要區(qū)域之一，其功能減低往往會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙、視幻覺(jué)等，精神分裂癥幻視癥狀產(chǎn)生與枕葉區(qū)功能異常密切相關(guān)，與賀忠等［10］研究結(jié)果一致。梭狀回位于視覺(jué)聯(lián)合皮層的中底面，對(duì)于面部識(shí)別，右側(cè)半球腦區(qū)更為重要［11］。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者CL2腦區(qū)右側(cè)梭形回的ReHo降低，提示該腦區(qū)功能異常可能與面部識(shí)別能力的損傷存在一定聯(lián)系。

顳葉主要處理聽(tīng)覺(jué)信息，顳葉結(jié)構(gòu)或者功能異常與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，常導(dǎo)致精神分裂癥患者產(chǎn)生幻覺(jué)癥狀［12］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，患者組與高危人群組CL1（右側(cè)梭狀回、右側(cè)顳下回前部、右側(cè)顳中回）的ReHo值均顯著增高（P＜0.05），提示患者組和高危人群組患者這些腦區(qū)可能存在神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)同步性異常。顳下回是聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)中樞的重要組成部分，研究［13］表明精神分裂癥患者額葉顳下回異常與認(rèn)知和感知功能受損相關(guān)。LOOIJESTIJN等［14］研究顯示伴有幻聽(tīng)癥狀的精神分裂癥患者顳葉內(nèi)側(cè)活動(dòng)增加，與JARDRI等［15］meta分析結(jié)果一致。精神分裂癥患者與高危人群顳葉區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)活動(dòng)同步性異常，可能是精神分裂癥的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，也可能是精神分裂癥遺傳易感性的原因之一。因此，右側(cè)梭狀回、右側(cè)顳下回前部、右側(cè)顳中回ReHo值異?？勺鳛榫穹至寻Y早期預(yù)防及診斷的影像學(xué)標(biāo)志物。

中央前回主要參與運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能，而其受損可能與精神分裂癥患者的攻擊行為不受控制有關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，患者組中央前回的ReHo值顯著降低（P＜ 0.05）。推測(cè)中央前回ReHo值減小是精神分裂癥潛在的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，精神分裂癥患者及高危人群均存在腦功能異常；右側(cè)梭狀回、右側(cè)顳下回前部、右側(cè)顳中回可能是精神分裂癥遺傳素質(zhì)性相關(guān)的腦區(qū)，因此腦區(qū)ReHo值異?？蔀榫穹至寻Y早期預(yù)防及診斷提供參考。本研究不足之處：研究對(duì)象年齡跨度較大，樣本量較少，只進(jìn)行了橫斷面的研究。今后需擴(kuò)大樣本量，同時(shí)對(duì)高危人群進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)而對(duì)本研究結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步論證。