關(guān)于運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)FNDC5和BDNF的影響研究進(jìn)展

呂寰宇 尚子琪 毛依凡 吳家酉 袁夢

摘? 要：運(yùn)動(dòng)和飲食在一定程度上影響著人類機(jī)體的部分代謝過程。由于生活方式的改變、生活條件的提高，以及飲食的不合理以及不規(guī)律，肥胖的發(fā)病率在逐年升高。肥胖作為一種復(fù)雜的慢性病，會(huì)同時(shí)伴隨著高血壓、糖尿病、認(rèn)知障礙和代謝綜合征的發(fā)生。FNDC5和BDNF在代謝中發(fā)揮重要的作用，影響著認(rèn)知功能。經(jīng)過大量的文獻(xiàn)閱讀，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)和合理的飲食可以促進(jìn)FNDC5、BDNF的表達(dá)，由此可以深入研究出治療代謝疾病、老年癡呆癥等認(rèn)知障礙疾病的新方法。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)? 代謝? PGC-1α? FNDC5? BDNF

中圖分類號(hào)：G804.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3791（2021）02（b）-0252-05

Research Progress of Exercise and Diet on FNDC5 and BDNF

LV Huanyu? SHANG Ziqi? MAO Yifan? WU Jiayou* YUAN Meng

（Sports and Health Academy，Nanjing Sport Institute， Nanjing， Jiangsu Province， 210014? China）Abstract：Exercise and diet affect part of the metabolic process of human body to a certain extent. The incidence rate of obesity is increasing year by year due to the changes of lifestyle， the improvement of living conditions， the unreasonable and irregular diet. Obesity， as a complex chronic disease， is accompanied by the occurrence of hypertension， diabetes， cognitive impairment and metabolic syndrome. Fndc5 and BDNF play an important role in metabolism and affect cognitive function. After a large number of literature reading， it is found that proper exercise and reasonable diet can promote the expression of FNDC5 and BDNF， which can further study new methods for the treatment of metabolic diseases， Alzheimer's disease and other cognitive disorders.

Key Words： Exercise; Metabolism; PGC-1α; FNDC5; BDNF

目前經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人們的生活水平也有了質(zhì)的提高，高脂高糖的飲食習(xí)慣越來越常見，導(dǎo)致代謝類疾病的發(fā)病率逐年增高。不健康的飲食習(xí)慣不僅會(huì)造成肥胖，還對(duì)人們的認(rèn)知能力有影響。FNDC5和BDNF對(duì)代謝、認(rèn)知功能有正向調(diào)節(jié)作用，該文通過對(duì)大量文獻(xiàn)的查閱，了解運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)FNDC5和BDNF的影響，從而為治療代謝疾病、老年癡呆癥等其他認(rèn)知障礙疾病發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)。

1? 運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)代謝的影響

有實(shí)驗(yàn)[1]對(duì)肥胖人群進(jìn)行輕斷食、低能量平衡膳食、生酮飲食3種飲食干預(yù)方法，發(fā)現(xiàn)輕斷食和生酮飲食均可提高機(jī)體的胰島素敏感性，但輕斷食后的高密度脂蛋白水平會(huì)明顯低于低能量平衡膳食和生酮飲食，低能量膳食可以有效改善血脂和胰島素抵抗、高密度脂蛋白水平升高、低密度脂蛋白水平降低，而生酮飲食是通過對(duì)碳水化合物攝入的嚴(yán)格控制，促使機(jī)體消耗肝糖原，從而促進(jìn)脂肪動(dòng)員、分解代謝，可改善甘油三酯、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的代謝指標(biāo)。有學(xué)者[2]在國外報(bào)告的單純性肥胖兒童的飲食標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化飲食計(jì)劃的基礎(chǔ)上，對(duì)單純性肥胖兒童的飲食進(jìn)行調(diào)整，在食物中增加了蛋白質(zhì)和脂肪的比例，降低糖的比例，減少食用油炸、辛辣、刺激的事物，促使機(jī)體大量分解脂肪并轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在針對(duì)中青年代謝綜合征發(fā)病率的不斷增長，有研究進(jìn)行生活方式的干預(yù)，在其飲食方面控制蛋白質(zhì)、脂肪、及碳水化合物的比例在4∶5∶11，并且飽和脂肪酸不超過攝入的總熱量的7%，同時(shí)進(jìn)行作息的調(diào)整和心理的疏解、體能運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行干預(yù)后的各項(xiàng)指標(biāo)的異常率均有所下降，包括體重指數(shù)、總膽固醇、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油及空腹血糖，有效地降低血壓、降低血糖、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂[3]。

體育運(yùn)動(dòng)可以有效地降低血壓，并且適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)的降壓效果和服用降壓藥的效果一樣。有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、等長阻力訓(xùn)練、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對(duì)降低血壓均有效果，適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)可以通過提高胰島素的敏感性，降低外周組織的胰島素抵抗，對(duì)胰島β細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，降低血漿的濃度，來降低血壓[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)腻憻捒梢源龠M(jìn)腸道內(nèi)的細(xì)菌生長，細(xì)菌產(chǎn)生脂肪酸丁酸鹽，進(jìn)而促進(jìn)修復(fù)腸道內(nèi)壁，預(yù)防炎癥性腸病和胰島素抵抗的發(fā)生[5]。

綜上所述，合理的膳食和適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)對(duì)人們的代謝有正向的調(diào)節(jié)作用。

2? 運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)FNDC5的影響

FNDC5的全名是Fibronectin type III domain-containing protein 5，基因表達(dá)受過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子PGC-1α的調(diào)控，是鳶尾素irisin的前體蛋白。它不僅在骨骼肌和心肌中表達(dá)，也在大腦中表達(dá)，但關(guān)于FNDC5在大腦中的功能知之甚少。有大量研究證明運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)骨骼肌和腦組織中FNDC5的表達(dá)，不同的運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5表達(dá)的影響也不全然相同。而且還有部分研究出現(xiàn)的是相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這可能與研究者選用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率等有關(guān)。

有研究者研究了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌內(nèi)FNDC5表達(dá)的影響，也有部分研究者研究了對(duì)腦組織內(nèi)FNDC5表達(dá)的影響。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)FNDC5的蛋白含量，無論是急性運(yùn)動(dòng)[6]，還是長期運(yùn)動(dòng)[7-8]。但是在人體實(shí)驗(yàn)中卻出現(xiàn)了與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同的結(jié)果，無論男女，急性運(yùn)動(dòng)后FNDC5的mRNA表達(dá)都不發(fā)生變化。由此推斷運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5可能是累加性的，一次性的運(yùn)動(dòng)并不會(huì)造成影響，也可能是由于一次運(yùn)動(dòng)后的測試時(shí)間沒有把握好導(dǎo)致出現(xiàn)了FNDC5無變化的結(jié)果。有研究者將老年受試者、中年和青年受試者分別分為有氧訓(xùn)練組、急性大強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練組、21周耐力訓(xùn)練組和21周耐力和抗阻混合訓(xùn)練組[9]。結(jié)果顯示，老年組急性大強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)后FNDC5 mRNA的表達(dá)并沒有發(fā)生顯著改變，但是青年受試者骨骼肌中FNDC5 mRNA的表達(dá)提高了1.4倍，由此可以推斷出相同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)不同生理狀況的人的骨骼肌中FNDC5的影響是不同的。Lourenco最初測試了游泳（1h/天，5天/周，共5周）的方案是否可以保護(hù)小鼠免受AβO誘導(dǎo)的記憶缺陷和FNDC5腦水平的降低。值得注意的是，在AβO輸注后24 h和5 d都保護(hù)了運(yùn)動(dòng)小鼠免受AβO誘導(dǎo)的NOR記憶損傷。在CFC范式中也證實(shí)了針對(duì)AβO引起的記憶缺陷的保護(hù)作用。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該鍛煉方案阻止了小鼠海馬中AβO誘導(dǎo)的FNDC5 mRNA和蛋白質(zhì)減少。此外，與先前的研究一致，運(yùn)動(dòng)小鼠的FNDC5蛋白含量比久坐的動(dòng)物高。Agudelo[10]等研究顯示，跑輪運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α改變，能改善色氨酸犬尿氨酸代謝，改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁行為。這一研究表明類似于應(yīng)激引起的抑郁可以通過調(diào)節(jié)骨骼肌中的PGC-lα水平來控制。除此之外，國內(nèi)也有研究者研究了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁小鼠腦中FNDC5蛋白含量的影響，研究結(jié)果顯示抑郁模型運(yùn)動(dòng)組的腦組織神經(jīng)元受損情況有所好轉(zhuǎn)，且與抑郁模型對(duì)照組相比FNDC5蛋白和mRNA表達(dá)顯著增高[8]。

綜上，運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5的影響是不確定的，但是可以確定的是任何運(yùn)動(dòng)都不會(huì)導(dǎo)致FNDC5表達(dá)量下降。有些研究證明運(yùn)動(dòng)不僅可以增強(qiáng)FNDC5在骨骼肌中的表達(dá)，也可以增強(qiáng)在腦組織中的表達(dá)，而且是通過PGC-1α/FNDC5這一信號(hào)通路。一項(xiàng)研究證實(shí)，PGC-1α可以調(diào)節(jié)fndc5，促進(jìn)其水解生成irisin并釋放到血液中。PGC-1α在小鼠胚胎干細(xì)胞的能量消耗和神經(jīng)分化中起關(guān)鍵作用[10]。在人體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)論是在大多數(shù)情況下長期運(yùn)動(dòng)和單一的運(yùn)動(dòng)都不會(huì)顯著增加FNDC5的表達(dá)，F(xiàn)NDC5對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)是隨機(jī)性的。所以，對(duì)于運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5的影響是存在爭論的。大部分研究證明運(yùn)動(dòng)后FNDC5的表達(dá)水平增高，也有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是在運(yùn)動(dòng)后FNDC5的表達(dá)水平?jīng)]有發(fā)生任何改變，這很有可能與運(yùn)動(dòng)方案的設(shè)計(jì)以及實(shí)驗(yàn)對(duì)象的體質(zhì)有關(guān)，所以關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5的影響還需要進(jìn)行更深入的研究。由于FNDC5在骨骼肌中高表達(dá)，大部分研究都是有關(guān)骨骼肌的研究，關(guān)于FNDC5在腦組織的表達(dá)研究較少，運(yùn)動(dòng)對(duì)其影響更是如此。

脂肪組織的FNDC5表達(dá)主要表現(xiàn)在白色脂肪和皮下脂肪。研究表明，在肥胖小鼠中，fndc5的過度表達(dá)會(huì)增加血清和肌肉中FNDC5和irisin水平，增加耗氧量和熱量產(chǎn)生，降低血清甘油三酯、膽固醇和脂肪酸水平，降低高胰島素血癥和高血糖，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，降低動(dòng)脈血壓和血漿去甲腎上腺素水平，促進(jìn)脂肪分解，增加脂肪組織中激素敏感脂肪酶（HSL）的表達(dá)和磷酸化，降低外脂素水平[11]。

3? 運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)認(rèn)知的影響

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知的影響

大量文獻(xiàn)指出，運(yùn)動(dòng)可以有效促進(jìn)大腦的認(rèn)知能力，延緩阿爾茲海默癥、帕金森等神經(jīng)退行性病變。鳶尾素irisin是機(jī)體在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下分泌的一種新型肌肉因子，運(yùn)動(dòng)通過上調(diào)骨骼肌及血清irisin水平，從而促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)芽，增強(qiáng)突觸傳遞效率，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高認(rèn)知能力[12]。有氧運(yùn)動(dòng)可以通過介入炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)可塑性來改善阿爾茲海默癥，其中長期堅(jiān)持中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可改善和修復(fù)阿爾茲海默癥腦部環(huán)境及腦區(qū)功能，提高腦能量代謝功能，減少炎癥因子、神經(jīng)性毒蛋白、氧化應(yīng)激物的產(chǎn)生，促成神經(jīng)細(xì)胞可塑性和神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，最后治療和延緩阿爾茲海默癥[13]。運(yùn)動(dòng)可以有效延緩由衰老引起的認(rèn)知功能下降，無論是有氧運(yùn)動(dòng)還是抗阻運(yùn)動(dòng)都可延緩其下降，尤其在情景記憶、語言流暢以及執(zhí)行功能等方面效果明顯，運(yùn)動(dòng)機(jī)體的右側(cè)旁海馬、左側(cè)頂上回、左側(cè)額中回、左側(cè)扣帶中回、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)中央前后回以及左側(cè)小腦VIII等區(qū)域，相比于不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的機(jī)體有著更大的灰質(zhì)體積以及更完整的右側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合無氧運(yùn)動(dòng)比單純進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)可以更加有效地改善阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知功能情況，而低頻率的運(yùn)動(dòng)對(duì)于阿爾茲海默癥患者的改善效果低于高頻率的運(yùn)動(dòng)。

輕度認(rèn)知功能障礙是老年人群中較為普遍的疾病，是老年人走向阿爾茲海默癥的過渡癥狀。目前，已經(jīng)有研究表明，長期堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)（如太極拳、廣場舞、八段錦等）可以干預(yù)老年人群的輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茲海默癥過渡[16]。另外還有文獻(xiàn)指出，目前已有大量實(shí)驗(yàn)證明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練尤其是有氧訓(xùn)練，對(duì)阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知能力有明顯的改善作用，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合無氧運(yùn)動(dòng)的訓(xùn)練對(duì)阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知改善程度尤為明顯，并且高頻率的運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果要優(yōu)于低頻率運(yùn)動(dòng)。

3.2 BDNF在其中發(fā)揮的作用

文獻(xiàn)[16]指出，有氧運(yùn)動(dòng)可以使BDNF陽性表達(dá)，同時(shí)，還可以提高抗凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤的含量，降低相關(guān)促凋亡因子的含量，從而達(dá)到有效地抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的目的，以此來延緩腦衰老。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BDNF的分泌是通過Erk信號(hào)通路參與條件性味覺厭惡（conditioned taste aversion，CTA）記憶消退過程，并且島葉中BDNF通過抑制神經(jīng)元凋亡來參與記憶消退[17]。

另外還有研究發(fā)現(xiàn)，在漢族老年人人群中，患有MCI的老年人血清中BDNF的含量明顯低于對(duì)照組，并且，在Moca量表中，MCI患者與認(rèn)知相關(guān)的指標(biāo)如注意力、計(jì)算能力等都和BDNF的濃度呈正相關(guān)。提示MCI的患病可能與血清中BDNF的濃度有直接關(guān)系[18]。

有研究曾經(jīng)從αCaMKⅡ-CREB-BDNF信號(hào)通路的角度探討某種藥劑對(duì)于改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性的作用機(jī)制，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)該種藥劑可以使AD小鼠海馬的p-αCaMKⅡ、p-CREB、BDNF和PSD-95的蛋白表達(dá)均明顯增加，從而改善了AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。其中αCaMKⅡ-CREB-BDNF信號(hào)通路可能在其中扮演很重要的作用[19]。除此之外也有研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭這種藥物也可以提高小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。其中可能是BDNF-TrkB-CREB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)后改善了小鼠神經(jīng)突觸的功能[20]。因此這又是另一個(gè)關(guān)于BDNF可以改善認(rèn)知的信號(hào)通路。

柯莉等人[21]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，被腦靶向肽修飾過的BDNF具有良好的腦靶向性，可以增加乙酰膽堿含量，從而來參與促進(jìn)TrkB/Erk/CREB信號(hào)通路的活化，這說明改良過的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子特異性更高，又從另一個(gè)方面證實(shí)了BDNF通過參與特定的信號(hào)通路來改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。

3.3 飲食對(duì)認(rèn)知的影響

國內(nèi)外均有學(xué)者針對(duì)機(jī)體的營養(yǎng)狀況及與其認(rèn)知功能之間的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥患者大部分均有營養(yǎng)不良的情況，而良好的營養(yǎng)狀況對(duì)機(jī)體的認(rèn)知功能是有益的[22]。

食物類別、營養(yǎng)素、飲食模式等膳食因素與認(rèn)知功能障礙有一定的相關(guān)性，Dong等人[23]對(duì)中國65歲以上的老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)多食用魚可以降低輕度認(rèn)知損害的發(fā)生率。對(duì)于年齡較大的老年人，應(yīng)保證攝入食物的豐富度，有研究顯示素食主義者患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)比一般人高了4倍，并且在水果和蔬菜有利于提高注意力和定向能力，世界衛(wèi)生組織建議每天的水果或蔬菜的攝入量要大于400 g可降低認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)堅(jiān)持食用堅(jiān)果可以有效延遲回憶能力[24]。適當(dāng)?shù)氖秤眉t肉會(huì)在增加飽腹感的同時(shí)也可以減低高齡老年人癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)[25]。還有研究[26]結(jié)果表明食用的谷物比例不足與炎癥標(biāo)志物水平增高具有相關(guān)性，加速了高齡老年人的認(rèn)知衰退。礦物質(zhì)因其參與神經(jīng)元的基因表達(dá)和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌而與認(rèn)知功能具有較強(qiáng)的相關(guān)性，老年人的認(rèn)知功能障礙常伴隨微量元素穩(wěn)態(tài)的失衡[27]。近些年，諸多研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食（飲食模式主張大量攝入蔬菜、水果、魚、豆類、全谷物、薯類、堅(jiān)果，適當(dāng)?shù)臄z入雞蛋、奶制品和葡萄酒，少量攝入紅肉）可以有效保護(hù)認(rèn)知功能。長期的高脂飲食會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成損傷，攝入較多的高脂食物會(huì)促使活化小膠質(zhì)細(xì)胞活化及形成淀粉樣蛋白，最后導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)生[28]。低脂低膽固醇飲食、低糖類飲食、低鈉飲食、低反式脂肪酸飲食、以植物油為烹飪用油，被認(rèn)為可以有效地延緩認(rèn)知功能的損傷[29]。

4? 結(jié)語

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以改善肥胖、糖尿病及其相關(guān)代謝疾病的病癥，運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)PGC-1α的表達(dá)及其活性的提高，PGC-1α又可以產(chǎn)生FNDC5。運(yùn)動(dòng)是通過PGC-1α/FNDC5這一信號(hào)通路起到改善作用的，F(xiàn)NDC5蛋白有望成為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥等疾病的新靶點(diǎn)。BDNF是一種可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的堿性蛋白質(zhì)，促進(jìn)大腦發(fā)育的許多方面，運(yùn)動(dòng)可以顯著上調(diào)BDNF的表達(dá)從而改善認(rèn)知功能，故有望通過調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)來治療老年癡呆等與認(rèn)知功能有關(guān)的疾病。

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