肺癌靶向治療藥物的心血管毒性*

安濤 綜述 韓森 審校

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）［1］。肺癌的總體預后較差［2-3］，但是隨著近十幾年腫瘤驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)，靶向治療藥物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC 的治療效果，顯著延長了患者的生存期。目前，比較明確的針對NSCLC 的治療靶點包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）等［4-5］，另外還有抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體和多靶點小分子抑制劑等［6］。

抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性包括9大類［7］：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血壓；3）冠心?。?）心律失常；5）血栓栓塞性疾?。?）周圍血管病和腦卒中；7）肺動脈高壓；8）瓣膜??；9）心包疾病及其他。隨著靶向藥物的應用以及肺癌患者生存期的延長，抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性逐漸顯現(xiàn)，因此引起越來越多的關(guān)注。既往研究顯示，生存時間超過5年的腫瘤患者與非腫瘤患者相比，心血管病死亡率增加1.3～3.6倍［8］。本文將針對肺癌患者的靶向治療過程中可能發(fā)生的心血管毒性進行綜述。

1 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

對于存在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）可高達80%［9］，與化療相比能夠顯著延長無進展生存期，改善患者的生存質(zhì)量［10-12］。因此，EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線首選EGFR-TKI治療。但是，在第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）剛剛應用于臨床之時，即發(fā)現(xiàn)存在不同程度的心血管毒性。如吉非替尼可導致急性冠脈綜合征［13-14］，其機制可能為吉非替尼促進血小板產(chǎn)生血栓素A2，直接破壞冠狀動脈粥樣斑塊［15］。總體來說，第一代EGFR-TKI對于心臟的毒性較小。Wang等［16］利用人體多能干細胞來源的心肌細胞，從心肌代謝的角度證實厄洛替尼對于人心肌細胞的不良影響較小。

第二代EGFR-TKI 的代表藥物包括阿法替尼和達可替尼［17-18］。阿法替尼除作用于EGFR 受體，還作用于HER-2 受體，這使得人們擔心阿法替尼可能會像曲妥珠單抗一樣，增加左室射血分數(shù)下降和心力衰竭的風險。但是后來針對阿法替尼的心臟安全性分析顯示，與安慰劑相比阿法替尼并未增加左室射血分數(shù)下降的風險；與化療相比，其引發(fā)左室射血分數(shù)下降的風險甚至更低［19］。在達可替尼與吉非替尼進行頭對頭比較的ARCHER 1050 研究［18］中，達可替尼組有4%的患者發(fā)生1～2級高血壓，1%患者出現(xiàn)3級高血壓。

第三代EGFR-TKI 的代表藥物是奧希替尼［9］，雖然其療效更優(yōu)，但心臟毒性明顯高于第一、二代。一項基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良反應報告系統(tǒng)的回顧性研究顯示，奧希替尼與第一、二代EGFR-TKI 相比顯著增加QT 間期延長、心力衰竭和房顫的發(fā)生風險［20］。奧希替尼導致QT間期延長的問題最初是在一項大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗（AURA3 研究）［21］中發(fā)現(xiàn)的。該研究在EGFR-T790M 突變的晚期NSCLC 患者中對比奧希替尼和標準化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類）的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然奧希替尼在總體療效和安全性方面優(yōu)于化療，但超過4%的奧希替尼治療組患者出現(xiàn)QT間期延長（大部分為1～2 級），另外有5%的患者出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降。在另一項奧希替尼對比第一代EGFR-TKI 的隨機對照Ⅲ期臨床試驗（FLAURA研究）［9］中，奧希替尼組中10%的患者出現(xiàn)QT間期延長，而對照組（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出現(xiàn)QT 間期延長。該研究中，奧希替尼組和對照組中左室射血分數(shù)下降的發(fā)生率分別為3%和1%。一項薈萃分析顯示，奧希替尼導致3 級以上QT 間期延長的發(fā)生率約2%［22］。因為3 級以上的QT 間期延長可能導致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生，屬于致命性的心律失常，因此需要停用奧希替尼，但停藥可能引起腫瘤快速進展。關(guān)于奧希替尼導致QT 間期延長的發(fā)生機制尚不明確，動物模型研究顯示藥物導致的QT 間期延長可能與PI3K 的信號通路抑制有關(guān)［23］。近年來，奧希替尼在EGFR突變晚期NSCLC患者中的應用日益廣泛，奧希替尼導致的左室射血分數(shù)下降和心力衰竭的報道也不少見［24-25］。在奧希替尼的真實世界的研究中，越來越多的心血管毒性事件被發(fā)現(xiàn)，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼導致3 級以上嚴重心血管毒性的發(fā)生率高達4.9%，其中主要為左室射血分數(shù)下降和心力衰竭［26］。因此，在使用奧希替尼的治療過程中，需要加強對于心血管毒性的監(jiān)測，及時對癥處理，避免發(fā)生嚴重的后果。

2 ALK抑制劑

ALK抑制劑為ALK基因融合的NSCLC患者帶來長期生存的希望，因為ALK 陽性的晚期NSCLC 患者一線接受ALK 抑制劑治療的ORR 可超過75%，中位生存期超過5年［27］，這在以往晚期NSCLC的化療中幾乎是不可能實現(xiàn)的。但ALK陽性的NSCLC患者在心血管病方面存在一個突出的特點：靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)生風險較高。研究顯示晚期NSCLC 患者中VTE 的發(fā)生率本身高達8%～15%，ALK 基因融合患者VTE 的發(fā)生率比總體NSCLC患者更高，約為36%［28］。

第一代ALK抑制劑克唑替尼也可作用于ROS-1和MET，其主要心血管毒性為竇性心動過緩和QT 間期延長［29］。克唑替尼的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗（PROFILE1007，PROFILE1014 研究）中，竇性心動過緩的發(fā)生率高達10%，大部分為輕度，無明顯的頭暈、乏力或者低血壓的臨床表現(xiàn)。QT 間期延長分為兩種情況：QTcF≥500 ms的發(fā)生率為2.1%，QT間期延長的相對值≥60 ms 的發(fā)生率約5%［30-31］。另外，在克唑替尼用于ROS-1 陽性NSCLC 患者的Ⅱ期臨床試驗中，觀察到41.6%的患者存在VTE［32］，因此不排除克唑替尼的治療與VTE的發(fā)生風險增加相關(guān)。

第二代ALK抑制劑包括塞瑞替尼、阿來替尼和布加替尼（brigatinib）。賽瑞替尼同樣存在竇性心動過緩和QT間期延長的心血管毒性。研究顯示其治療相關(guān)的竇性心動過緩發(fā)生率約1.9%，QTc延長的發(fā)生率約6.5%；其中1.2%的患者因為3～4級心血管毒性導致藥物減量或者停藥［33］。心包炎或者心包積液是與塞瑞替尼治療相關(guān)的一種較為特殊的心血管毒性。研究顯示，約5.9%接受塞瑞替尼治療患者中觀察到心包炎或者心包積液［33］，盡管這一現(xiàn)象不除外由腫瘤進展心包轉(zhuǎn)移導致。類似的，阿來替尼的Ⅱ期臨床試驗（NP28761，NP28763研究）中，約5%的患者發(fā)生心動過緩/竇性心動過緩（均為1～2級），無明顯癥狀。目前未見阿來替尼導致QT間期明顯延長的報道［34］。布加替尼可以同時抑制ALK和EGFR，最突出的心血管毒性是高血壓，約5%的布加替尼治療患者出現(xiàn)3～4 級的高血壓，并且均需要對癥降血壓治療［35］。

第三代ALK抑制劑勞拉替尼（lorlatinib），即使在既往接受第一、二代ALK抑制劑治療的患者中，其ORR仍高達47.0%，并且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的ORR高達63.0%［36］。在275例接受勞拉替尼治療的患者中，4例（1.5%）出現(xiàn)1～2級高血壓，4例（1.5%）出現(xiàn)3級高血壓；6例（2.2%）出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降。在勞拉替尼與克唑替尼進行的頭對頭比較的臨床研究中，勞拉替尼的ORR顯著優(yōu)于克唑替尼（76%vs.58%），但3～4 級的不良反應也更多（72%vs.56%）［37］，該研究顯示勞拉替尼組高血壓的發(fā)生率高達18%，其中3級高血壓達到10%，而克唑替尼組的高血壓發(fā)生率僅為2%。

3 ROS-1抑制劑

恩曲替尼（entrectinib）作為ROS-1 抑制劑，可用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS-1 陽性NSCLC，同時也可用于NTRK 融合陽性的晚期實體腫瘤。恩曲替尼主要的心血管毒性包括周圍性水腫和低血壓。一項包含134例ROS-1陽性NSCLC 患者接受恩曲替尼治療的薈萃研究顯示，22 例（16.4%）發(fā)生周圍性水腫（均為1～2 級）；10 例（7.5%）出現(xiàn)不同程度的低血壓，其中2例（1.5%）為3級以上的低血壓［38］。

4 MET抑制劑

MET 基因是NSCLC 的一種少見腫瘤驅(qū)動基因。MET 抑制劑包括克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）、沃利替尼、tepotinib 和卡馬替尼（capmatinib）等［39-40］?？ú┨婺崾且环NⅡ型口服MET-TKI，具有多靶點作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL?？ú┨婺岬闹饕难懿涣挤磻歉哐獕海诮邮芸ú┨婺嶂委煹腘SCLC 患者中約7%出現(xiàn)高血壓［41］。沃利替尼和tepotinib屬于Ⅰ型MET-TKI，高選擇性地作用于MET 14 外顯子跳躍突變的NSCLC，研究顯示單藥有效率均超過40%（不論一線還是二線治療），但二者都存在一種特殊的周圍性水腫不良反應。周圍性水腫主要指四肢水腫和顏面部水腫，其發(fā)生機制尚不明確，考慮可能與毛細血管通透性增加有關(guān)。在tepotinib的Ⅱ期臨床試驗中，高達53.8%的患者出現(xiàn)周圍性水腫，大部分為1～2 級不良反應，但7%的患者發(fā)生3 級以上周圍性水腫的不良反應［39］?？R替尼的一項臨床研究納入了97 例MET 14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者，初治患者中的ORR高達68%，經(jīng)治患者的ORR 為41%；包括MET 14 外顯子突變和MET基因擴增在內(nèi)所有接受卡馬替尼治療患者中周圍性水腫的發(fā)生率高達51%（186/364），其中3～4 級水腫的發(fā)生率為9%［42］。針對周圍性水腫目前沒有特別有效的預防和治療措施，但需注意排查其他導致水腫的疾病，如心功能不全/心力衰竭、VTE、低蛋白血癥和腎臟疾病等。

5 HER-2抑制劑

HER-2 突變在NSCLC 中的發(fā)生率僅為1%左右。應用于肺癌的HER-2 抑制劑主要為T-DM1 和吡咯替尼［43］。T-DM1在NSCLC患者中的心臟毒性研究較少，而乳腺癌患者中HER-2過表達/突變的比例較高，而且以曲妥珠單抗和T-DM1為代表的抗HER-2的靶向藥物廣泛用于乳腺癌的患者中，故主要參照乳腺癌患者。曲妥珠單抗的心臟毒性已經(jīng)為臨床醫(yī)生熟知，與左室射血分數(shù)下降/心力衰竭存在明確的相關(guān)性。一項大規(guī)模的研究顯示，1 961 例接受TDM1 治療的患者中，心血管毒性的總體發(fā)生率為3.4%，其中2.0%的患者發(fā)生1～2 左室射血分數(shù)下降，3～4 級嚴重左室射血分數(shù)下降/心力衰竭發(fā)生率僅為0.7%；另外嚴重心肌缺血僅占0.1%，嚴重心律失常僅占0.7%［44］。吡咯替尼用于HER-2 突變的晚期肺腺癌Ⅱ期臨床試驗中，吡咯替尼組ORR達到30%，未見明顯心血管毒性［43］。因此，針對HER-2 突變的靶向藥物在NSCLC 治療中無明顯嚴重心臟毒性，這與乳腺癌患者的抗HER-2治療顯著不同。

6 VEGF等多靶點抑制劑

安羅替尼作為一種多靶點小分子靶向藥物，能夠抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等，減少細胞增殖中的旁路激活，主要通過強效抑制血管生成通路發(fā)揮抗腫瘤作用，目前可用于NSCLC 和SCLC 的三線治療［6，45］。研究顯示在NSCLC的三線及以上的治療中安羅替尼的ORR 達到10.0%，與對照組安慰劑相比，無進展生存期延長3.0個月（5.4個月vs.1.4個月，P＜0.001）［6］。但是，安羅替尼最突出的不良反應是高血壓，其發(fā)生率高達55%。其中3～4 級嚴重高血壓的發(fā)生率約為10%［46］。因此，在安羅替尼的臨床應用中，需特別提醒患者注意監(jiān)測血壓，尤其是既往有高血壓病史的患者，必要時到心內(nèi)科就診控制血壓。

7 抗VEGF單克隆抗體

貝伐珠單抗作為抗VEGFR 的單克隆抗體，具有抗腫瘤血管生成的靶向治療作用，廣泛應用于非鱗狀細胞癌的NSCLC 患者中，其不良反應也已經(jīng)被臨床醫(yī)生熟知。在ECOG 4599 研究［47］中，NSCLC 患者接受貝伐珠單抗治療6 個月的高血壓累積發(fā)生率為6.2%（95%CI：3.9%～8.6%）。有趣的是，高血壓可能是貝伐珠單抗治療有效的一項重要預測指標。高血壓是作用于VEGF 的靶向藥物最常出現(xiàn)的心血管不良反應，機制可能與一氧化氮合成酶減少、纖溶酶原激活物抑制劑-1 的活性增加相關(guān)，血管內(nèi)皮的一氧化氮生成減少，導致患者血壓升高。另外，作用于VEGF的靶向藥物還能降低體內(nèi)微血管的密度，減少微循環(huán)的血管總量，導致人體內(nèi)外周血管的阻力增加，動脈血壓升高［48］。

貝伐珠單抗可能對于心功能產(chǎn)生不良影響。Choueiri 等［49］進行的一項包含2 366 例患者的薈萃分析顯示，接受貝伐珠單抗治療的患者中，有癥狀的心功能不全發(fā)生率為1.6%。在老年患者和既往有心臟基礎(chǔ)疾病的患者中，心功能不全/心力衰竭的發(fā)生風險可能更高。貝伐珠單抗導致心功能不全的可能機制一方面與高血壓有關(guān)，因為動脈血壓升高會導致心臟的后負荷增加；另一方面貝伐珠單抗可能減少心肌毛細血管的血供、降低心肌的收縮力，以及促進心肌的纖維化形成［50］。幸運的是，貝伐珠單抗導致的心功能不全是可逆的，停藥后有可能自行緩解［51］。

貝伐珠單抗的另一心血管毒性是血栓栓塞。眾所周知，貝伐珠單抗的適應證是非鱗狀細胞癌的NSCLC，其原因是鱗狀細胞癌患者中貝伐珠單抗可能導致出血風險增加。雖然貝伐珠單抗的不良反應之一是出血，但與此同時，血栓也是貝伐珠單抗的一項嚴重的不良反應，主要是動脈血栓。一項納入超過2萬例患者的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗導致血栓事件的總體發(fā)生率是3.8%，其中心肌梗死的發(fā)生率約1.5%［52］。另一項薈萃分析納入1 745 例貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者，分析發(fā)現(xiàn)與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療明顯增加了動脈血栓事件的發(fā)生風險（HR=2.0，95%CI：1.05～3.75，P=0.031），而并不增加靜脈血栓的發(fā)生風險［53］。貝伐珠單抗引起動脈血栓的機制尚不明確，可能與VEGF 通路阻斷有關(guān)，因為VEGF本身可以促進血管內(nèi)皮的增生，保護血管內(nèi)皮細胞和小血管的完整性，而阻斷VEGF可能導致血管內(nèi)皮受損、內(nèi)皮細胞功能障礙、內(nèi)皮細胞下的膠原層易于暴露，從而激活組織因子，進而增加血栓栓塞性事件［54］。一旦發(fā)生嚴重的血栓事件，應停止使用貝伐珠單抗，給予抗凝治療。在接受貝伐珠單抗治療的患者中，抗凝治療并沒有明顯增加患者的出血風險［55］。

肺癌靶向藥物的主要心血管毒性匯總見表1。

表1 肺癌靶向藥物的主要心血管毒性

8 結(jié)語

肺癌靶向治療相關(guān)的心血管毒性并不少見。心律失?？赡苁欠伟┌邢蛑委熤凶钔怀龅男难芏拘裕渲幸訯T 間期延長的危害最大。在接受奧希替尼和ALK抑制劑治療的患者中，需特別警惕QT間期延長。高血壓是抗VEGF 治療和第三代ALK 抑制劑中需關(guān)注的心血管毒性，尤其在安羅替尼治療患者中大多數(shù)會出現(xiàn)高血壓。針對HER-2的靶向藥物心臟毒性相對較小。在接受MET抑制劑和ROS-1抑制劑治療的患者中周圍性水腫的發(fā)生率較高，大部分患者程度較輕，需注意排除心功能不全和靜脈血栓等原因?qū)е碌乃[。

在真實世界中，肺癌靶向藥物的心血管毒性可能高于臨床研究中的報道，因為臨床研究入組患者是經(jīng)過篩選的，既往合并心血管病的患者可能被排除，而真實世界中的患者存在各種基礎(chǔ)疾病和心血管病高危因素，靶向治療可能加重原有的心血管疾病。另外，臨床研究中患者隨訪時間較短，而真實世界中肺癌患者的生存期越來越長，接受的治療種類可能較多，所以在隨訪過程中可能出現(xiàn)更多的心血管毒性，這往往是在臨床試驗中難以觀察到的。因此，臨床中需提高警惕，注意監(jiān)測和處理肺癌靶向治療相關(guān)的心血管毒性，從而進一步提高患者的生存質(zhì)量，改善肺癌患者的預后。