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    18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)與胃癌患者HER2表達(dá)狀態(tài)的相關(guān)性研究

    2021-05-17 02:45:04弭麗麗殷飛雷連會段曉玲李寧殷小磊史建飛韓欣趙曼王金鳳韓光潔趙新明
    中國腫瘤臨床 2021年6期
    關(guān)鍵詞:印戒分化腺癌陰性

    弭麗麗 殷飛 雷連會 段曉玲 李寧 殷小磊 史建飛 韓欣 趙曼 王金鳳 韓光潔趙新明

    2010年的ToGA 研究開啟了胃癌靶向治療的新時代,奠定了抗HER2治療在晚期胃癌一線治療中的重要地位[1],并且有研究表明HER2蛋白表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[2]。實(shí)時準(zhǔn)確地監(jiān)測和評定腫瘤HER2表達(dá),可以指導(dǎo)治療方案的選擇?;顧z不僅有創(chuàng),且因胃癌具有高度異質(zhì)性,使得活檢標(biāo)本不能反應(yīng)整體腫瘤的HER2表達(dá)水平,因此臨床上迫切需要開發(fā)一種無創(chuàng)、簡便、客觀、有效的監(jiān)測HER2表達(dá)的方法。

    18F-FDG PET/CT 是一種無創(chuàng)檢測多種惡性腫瘤的有效工具,既往研究證實(shí)18F-FDG PET/CT 在預(yù)測多種惡性腫瘤的分子表型上有較大價值,如預(yù)測肝癌FBP1 表達(dá)[3],結(jié)直腸癌中KRAS 的狀態(tài)[4]、肺癌中EGFR 基因突變及Ki-67 表達(dá)[5-6]等。本研究旨在探討18F-FDG PET/CT 相關(guān)參數(shù)能否預(yù)測胃癌HER2 表達(dá),從而指導(dǎo)治療方案的選擇以及預(yù)測抗HER2治療的療效。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2000年1月至2020年3月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的胃癌患者的18F-FDG PET/CT 影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn):1)所有患者均行胃癌根治術(shù),且手術(shù)病理證實(shí)為胃癌;2)所有患者術(shù)前均行PET/CT檢查,影像資料完整,且PET/CT 檢查前,患者未經(jīng)任何治療;3)臨床資料完整;4)組織標(biāo)本可行HER2 檢測。排除合并其它臟器惡性腫瘤病史的患者。

    1.2 方法

    1.2.118F-FDG PET/CT顯像 PET/CT檢查采用荷蘭PHILIPS 公司GEMINI GXL16 PET/CT 顯像設(shè)備。檢查前患者保持空腹血糖在11.1 mmol/L 以下,掃描范圍自顱底至股骨上段,首先利用螺旋CT 進(jìn)行透射掃描,PET 圖像利用3D 模式采集,矩陣512×512,層厚5 mm,共采集8~10個床位,每個床位采集2~3.5 min。將PET 圖像和CT 圖像傳至PHILIPS SERVICE 工作站,通過Syntegra 軟件對PET 圖像和CT 圖像進(jìn)行融合。利用光盤進(jìn)行刻錄,將數(shù)據(jù)導(dǎo)入影像組學(xué)軟件LIFEX進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

    1.2.2 PET/CT 圖像分析 所得圖像由2 位以上高年資的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用盲法共同讀片,利用LIFEX軟件在PET/CT 圖像上勾畫胃靶病灶的感興趣區(qū)(region of interest,ROI),自動測量出胃靶病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standard uptake value,SUVmax)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)和總糖酵解量(tumor lesion glycolysis,TLG),腫瘤負(fù)荷三維ROI邊緣閾值為40%×SUVmax。

    1.2.3 HER2表達(dá)檢測 通過免疫組織化學(xué)法檢測癌組織中HER2表達(dá)情況,參照《胃癌HER2檢測指南》[7]評分標(biāo)準(zhǔn):1)0:細(xì)胞膜無染色或者<10%腫瘤細(xì)胞膜染色;2)1+:≥10%腫瘤細(xì)胞微弱或隱約可見膜染色,僅有部分細(xì)胞膜染色;3)2+:≥10%腫瘤細(xì)胞有弱到中度的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜染色;4)3+:≥10%腫瘤細(xì)胞基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜強(qiáng)染色,將0和1+定為HER2表達(dá)陰性,2+為意義不確定,3+為HER2陽性。對于HER2(2+)者進(jìn)一步采用原位雜交(fluorescencein situhybridization,F(xiàn)ISH)檢測,F(xiàn)ish有基因擴(kuò)增的定為HER2表達(dá)陽性,無基因擴(kuò)增的為HER2表達(dá)陰性。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用n表示,兩組間比較采用Fisher 精確檢驗(yàn)及秩轉(zhuǎn)化的非參數(shù)檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價18F-FDG PET/CT 相關(guān)參數(shù)預(yù)測HER2 表達(dá),所有變量采用單因素相關(guān)分析,再行多因素Logistic 回歸分析的方法分析HER2表達(dá)的影響因素及獨(dú)立影響因素和影響程度。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者臨床病理特征

    共有115例患者納入本研究,男性84例、女性31例;中高分化51例、低分化54例;印戒細(xì)胞癌10例,腸型49例;混合型13例、彌漫型53例;SUVmax的范圍1.1~22.4;MTV 的范圍4.9~98.5 cm3,TLG 的范圍12~889.1 g。HER2表達(dá)陽性17例,HER2陰性98例,HER2表達(dá)陽性率14.8%(17/115),其中10例印戒細(xì)胞癌患者HER2表達(dá)均為陰性。中/高分化型胃癌HER2陽性表達(dá)高于低分化及印戒細(xì)胞癌(P=0.007);腸型胃癌HER2陽性表達(dá)高于混合型及彌漫型(P<0.001),性別、年齡、腫瘤部位、術(shù)后T分期、血管是否受侵、SUVmax、MTV、TLG均與HER2表達(dá)狀態(tài)無顯著相關(guān),但是排除印戒細(xì)胞癌后,MTV 及TLG 在HER 2 陽性表達(dá)者中低于陰性者(P=0.002;P<0.001)(表1,圖1,圖2)。

    2.2 非印戒細(xì)胞胃癌患者的MTV和TLG與HER2表達(dá)的關(guān)系

    應(yīng)用ROC曲線界定出胃癌原發(fā)灶MTV和TLG預(yù)測HER2 陽性表達(dá)的最佳界值分別為24.3 cm3和35.9 g,其預(yù)測HER2陽性表達(dá)的準(zhǔn)確率分別為57.1%和80.9%,敏感度分別為100%和86.4%,特異度分別為48.9%和52.9%,陽性預(yù)測值分別為27.4%和42.9%,陰性預(yù)測值分別為100%和90.5%(表2,圖3)。MTV≤24.3 cm3者的HER2陽性表達(dá)率27.4%(17/62)明顯高于MTV>24.3 cm3者(0/43)(χ2=12.120,P<0.001);TLG≤35.9 g者的HER2陽性表達(dá)率42.9%(9/21)明顯高于TLG>35.9 g者9.5%(8/84)(χ2=11.410,P=0.001)(表3)。

    表1 HER2表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系 (n=115)

    圖1 全部胃癌患者PET/CT參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系

    圖2 除外印戒細(xì)胞癌的胃癌患者PET/CT 參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系

    表2 ROC曲線預(yù)測HER2表達(dá)陽性的最佳界值

    圖3 ROC曲線評價PET/CT參數(shù)判斷HER2表達(dá)的效能

    2.3 非印戒細(xì)胞胃癌患者中影響HER2 表達(dá)的相關(guān)指標(biāo)多因素回歸分析

    單因素分析表明腫瘤分化程度、組織學(xué)分型、MTV 和TLG 均與HER2表達(dá)狀態(tài)相關(guān)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示:組織學(xué)分型和TLG為預(yù)測HER2表達(dá)的獨(dú)立因素,腸型胃癌患者HER2陽性表達(dá)更高(OR=6.804,95%CI:1.631~28.394;P=0.009);胃癌原發(fā)灶TLG≤35.9 g 者HER2 陽性表達(dá)更高(OR=4.600,95%CI:1.170~18.086;P=0.029)(表4)。

    表3 最佳界值對HER2表達(dá)的單因素分析

    表4 除外印戒細(xì)胞癌患者的臨床病理特征對HER2在胃癌組織表達(dá)的多因素分析

    3 討論

    目前抗HER2治療聯(lián)合化療是HER2陽性晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,因此臨床上常規(guī)檢測HER2的表達(dá),本研究中HER2陽性率為14.8%,這與既往研究結(jié)果基本一致[8]。18F-FDG-PET/CT是一種功能成像技術(shù),已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷及分期[9],本研究結(jié)果顯示胃癌原發(fā)病灶SUVmax、MTV、TLG在HER2表達(dá)陽性與陰性者之間無顯著性差異,但是當(dāng)排除印戒細(xì)胞癌后,發(fā)現(xiàn)MTV和TLG在HER2表達(dá)陰性者明顯高于HER2陽性者。

    本研究結(jié)果還證實(shí)HER2在中高分化胃癌中的表達(dá)明顯高于低分化及印戒細(xì)胞癌中的表達(dá),以及HER2在腸型胃癌的表達(dá)明顯高于彌漫型及混合型胃癌,這與既往研究類似,但是其中的機(jī)制尚不明確[10]。

    關(guān)于胃癌SUVmax 與HER2 表達(dá)的關(guān)系,既往研究結(jié)果不一致。Chen等[11]回顧性分析64例術(shù)前胃癌患者的PET/CT,分析發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)灶SUVmax 在HER2陰性與陽性者之間無顯著性差異,排除印戒細(xì)胞癌后,SUVmax 在HER2 陰性者高于HER2 陽性者,而Park等[12]前瞻性收集64例晚期胃癌患者治療前的PET/CT,結(jié)果顯示SUVmax 在HER2 表達(dá)陽性與陰性之間無顯著性差異,亞組分析顯示腫瘤直徑>2 cm者,SUVmax 在HER2 陽性者高于HER2 陰性者。以上研究與本研究結(jié)果不一致的原因可能與以下因素有關(guān):1)既往研究包括局部進(jìn)展期胃癌及晚期胃癌患者為研究人群,本研究為局部進(jìn)展期胃癌;2)既往研究PET/CT參數(shù)包含轉(zhuǎn)移灶,本研究PET/CT參數(shù)為胃癌原發(fā)灶;3)HER2 陽性定義不同;4)不同分化程度的腫瘤所占研究人群比例不同,導(dǎo)致研究結(jié)論不一致。因此下一步需要前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步探索SUVmax與HER2表達(dá)的關(guān)系。

    由于印戒細(xì)胞癌細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter-1,GLUT-1)的表達(dá)量較低[13],對18F-FDG的攝取會減少,所以PET/CT參數(shù)數(shù)值相對低,并且本研究中10例印戒細(xì)胞癌HER2表達(dá)均為陰性,因此對于印戒細(xì)胞癌需要單獨(dú)分析PET/CT參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系,否則會造成結(jié)果偏倚,而SUVmax在低分腺癌表達(dá)高于高中分化腺癌[14-15]。HER2在中高分化腺癌陽性率高于低分化腺癌,所以不同分化程度腫瘤所占比例不同,會導(dǎo)致HER2陽性率及SUVmax的不同,所以在將來的研究中,應(yīng)注意分層因素的比較。低分化腺癌的惡性程度高,血供較高分化腺癌豐富,代謝增殖快,對18FFDG攝取高,MTV較大的腫瘤一般SUVmax較高,HER2在低分化腺癌的表達(dá)率低于中高分化腺癌,這可能是MTV及TLG在HER2陰性的胃癌中高于HER2陽性胃癌的原因。

    因MTV 和TLG 不僅包含了腫瘤的代謝因素,還評估了腫瘤的體積因素,所以理論上MTV 和TLG 比SUVmax 可以更好的反應(yīng)整個腫瘤的特點(diǎn),既往文獻(xiàn)報(bào)道[16-18]MTV 及TLG 數(shù)值越高,患者預(yù)后越差,但是SUVmax 及HER2 與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確。既往有研究[19-20]探索PET/CT 相關(guān)參數(shù)與乳腺癌HER2 表達(dá)的相關(guān)性,結(jié)果不一致,本研究表明非印戒細(xì)胞胃癌,組織學(xué)分型和TLG為預(yù)測HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立因素,腸型胃癌患者HER2 陽性表達(dá)更高,胃癌原發(fā)灶TLG≤35.9 g 者HER2 陽性表達(dá)更高,證實(shí)18F-FDG PET/CT預(yù)測胃癌HER2表達(dá)的價值。

    本研究的不足之處:1)回顧性研究,對不同組織學(xué)分型存在選擇偏倚;2)樣本量較少,尚需多中心、大樣本的分析進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究證實(shí)18F-FDG PET/CT 可以預(yù)測HER2 表達(dá),用于不易活檢評估病灶HER2 狀態(tài)者,幫助臨床甄別出適合抗HER2 治療的患者,同時可以無創(chuàng)、實(shí)時的監(jiān)測HER2表達(dá),用以評估抗HER2治療的療效,為患者提供個體化的最佳治療方案。

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