從免疫調(diào)節(jié)探討愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎的效果

顧彥博 喬志凱 劉星明

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)屬耳鼻喉科常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，患者以反復(fù)發(fā)作的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清涕等為主要癥狀，部分患者有明顯的季節(jié)規(guī)律性，久之易引起過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性哮喘、鼻息肉等呼吸系統(tǒng)疾患，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。目前臨床多應(yīng)用抗組胺藥物、鼻噴皮質(zhì)激素治療，雖有一定效果，但存在一定副作用，且短期內(nèi)復(fù)發(fā)率仍較高，久用易產(chǎn)生藥物依賴性[2]。近年來(lái)，鼻腔沖洗療法作為一種便捷的局部物理療法備受臨床關(guān)注，其操作簡(jiǎn)單、安全性高，在清除鼻道內(nèi)分泌物、降低鼻黏膜的炎癥性損傷等方面收效良好[3]。本文結(jié)合臨床多見(jiàn)AR患者“肺脾氣虛”的病機(jī)特點(diǎn)，重點(diǎn)從免疫調(diào)節(jié)角度探討應(yīng)用中藥制劑鼻腔沖洗治療AR的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年1月至2018年12月秦皇島地區(qū)因變應(yīng)性鼻炎來(lái)秦皇島市海港醫(yī)院耳鼻咽喉科就診的84名患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者42例，男性25例，女性17例，平均年齡(35.42±5.30)歲，病程1～15年，平均病程(4.63±0.75)年；觀察組患者42例，男性29例，女性13例，平均年齡(34.78±4.82)歲，病程1～15年，平均病程(4.58±0.82)年；兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異性不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組制定的《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[4]中有關(guān)變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中有關(guān)鼻鼽肺脾氣虛證的標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合鼻腔檢查等結(jié)果確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)呈陽(yáng)性；(2)多有家族或個(gè)人變態(tài)反應(yīng)病史；(3)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)患者具有典型的流清涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等變應(yīng)性鼻炎臨床癥狀，伴有畏風(fēng)，自汗，納少，四肢困倦，頭重頭昏，氣短懶言，大便或溏，舌質(zhì)淡，舌體胖，邊有齒痕，舌苔薄白；(5)鼻甲黏膜淡紅腫脹，鼻腔內(nèi)可見(jiàn)清水樣分泌物；(6)鼻中隔未見(jiàn)明顯偏曲、且未合并鼻腫瘤史、鼻外傷、鼻息肉等;(7)長(zhǎng)期居住我市；(8)年齡>18歲；(9)同意應(yīng)用中藥制劑鼻腔沖洗，且能配合隨訪；(10)患者自愿受試，簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并有鼻息肉、鼻竇炎、急性鼻炎等其他鼻部疾病、未經(jīng)控制的哮喘者；(2)中醫(yī)證型為其他證型者；(3)合并肝腎功能不全、凝血功能障礙、免疫功能障礙性疾病、呼吸系統(tǒng)感染者；(4)存在認(rèn)知、溝通障礙，無(wú)法配合進(jìn)行檢查治療者；(5)近期應(yīng)用抗組胺、皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療者；(6)妊娠期、哺乳期女性。

1.5 剔除、中止標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并精神類疾病難以配合治療者；(2)正在受試其他臨床方案研究者；(3)治療中斷者；(4)治療期間離開(kāi)秦皇島地區(qū)；(5)應(yīng)用其他可能影響療效判定的藥物；(6)未能按期隨訪者。

1.6 治療方法

對(duì)照組患者口服氯雷他定片+鼻噴布地奈德鼻噴霧劑，氯雷他定片(拜耳醫(yī)藥(上海)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970410，規(guī)格：10mg/片)，1片/次，1次/天；布地奈德鼻噴霧劑(AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180023，規(guī)格：64 μg/噴)，每次每個(gè)鼻孔內(nèi)噴入64 ug，每日早晚兩噴。

觀察組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗治療，處方：黃芪15 g，防風(fēng)10 g，白術(shù)15 g，百合15 g，白芷10 g，羌活10 g，蒼耳子10 g，薄荷6 g，丹皮10 g，甘草6 g。由我院制劑室制備，每劑煎500 mL，每次取藥液50 mL，加入450 mL生理鹽水稀釋，置于鼻腔沖洗器中沖洗鼻腔，1次/天，兩組均連續(xù)治療2周后隨訪觀察效果。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中癥狀量化評(píng)分表對(duì)流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等主要癥狀進(jìn)行0～3分四級(jí)評(píng)價(jià)，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.7.2 氣道反應(yīng)性指標(biāo) 治療前后采用肺功能儀(SC02-RSFJ1000)型，西化儀(北京)科技有限公司，測(cè)定氣道反應(yīng)性指標(biāo)氣道黏性阻力R5、R20、共振頻率(Fres)。

1.7.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前后以化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE)水平，以酶聯(lián)免疫吸附法ELISA測(cè)定血清中白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素-33(interleukin-33，IL-33)、γ-干擾素(interferon，IFN-γ)水平，試劑購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；(4)治療前后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血中調(diào)節(jié)性免疫指標(biāo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)、輔助性T細(xì)胞17(T helper cell17，Th17)的百分比。

1.7.4 療效評(píng)價(jià)[7](1)顯效：癥狀消失或基本消失，鼻黏膜基本正常，中醫(yī)證候積分下降≧66%；(2)有效：癥狀偶而發(fā)作，中醫(yī)證候積分下降26%～65%；(3)無(wú)效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者經(jīng)過(guò)2周治療后，對(duì)照組的有效率71.73%(30/42)，低于觀察組的有效率92.86%(39/42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者的流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞中醫(yī)證候積分無(wú)明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的臨床癥狀較治療前改善，中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05)，且觀察組比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者氣道反應(yīng)性指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的氣道反應(yīng)性指標(biāo)無(wú)明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的氣道黏性阻力R5、R20、Fres均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較分)

表3 兩組患者氣道黏性阻力R5、R20、Fres比較

2.4 兩組患者血清中Th1/Th2免疫平衡指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的血清細(xì)胞因子水平無(wú)明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的血清中IgE、IL-4、IL-33水平均低于治療前(P<0.05)，IFN-γ水平高于治療前(P<0.05)，且觀察組變化程度較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者Th17/Treg免疫平衡指標(biāo)比較

治療后，觀察組與對(duì)照組的Treg水平均升高，且與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者的Treg水平顯著高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。治療后，觀察組與對(duì)照組的Th17水平均降低，且與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組的Th17水平與對(duì)照組相比顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 兩組患者外周血Th17、Treg含量比較

3 討論

AR屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇，患者多因臟腑虛損，正氣不足，腠理疏松，衛(wèi)表不固，感受風(fēng)、寒邪或疫氣，致水濕邪濁停滯鼻竅，肺失宣肅，鼻竅失養(yǎng)，氣郁于鼻竅而致[6-7]。AR雖發(fā)于鼻，卻與肺、脾密切相關(guān)，肺氣不利是AR發(fā)病的關(guān)鍵，多見(jiàn)肺脾氣虛之證，治宜健脾益氣、宣肺開(kāi)竅。鼻腔沖洗是我院的新療法，考慮到AR患者鼻腔黏膜表面有大量過(guò)敏原及其他分泌物附著，破壞了鼻腔的正常黏液層組織，并使鼻腔纖毛的生理功能受到抑制，故通過(guò)借助外界裝置使沖洗液注入至鼻腔，并作用于鼻腔靶組織[8]。研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔沖洗可以有效清除內(nèi)分泌物及過(guò)敏原，從而清潔鼻腔[9]。錢(qián)雅琴等[10]發(fā)現(xiàn)采用鼻腔沖洗能有效緩解AR患者的鼻部局部癥狀，提升患者生活質(zhì)量，鼻腔沖洗與鼻用激素合并治療效果更佳。本文所用愈鼻消鼽飲方中黃芪、防風(fēng)、白術(shù)為玉屏風(fēng)散，功在宣肺健脾、益衛(wèi)固表；最新報(bào)道證實(shí)，玉屏風(fēng)散能從調(diào)節(jié)Ca2+流通、細(xì)胞低氧應(yīng)答、控制炎癥因子釋放等多環(huán)節(jié)發(fā)揮AR治療作用[11]；百合滋陰潤(rùn)肺；白芷、蒼耳子、薄荷散風(fēng)通竅；藥理研究發(fā)現(xiàn)白芷有抗感染、抗?jié)B出、抗增生作用[12]；蒼耳子局部應(yīng)用可增加血流速度，并有抗菌、抑菌、抗組胺和抗變態(tài)反應(yīng)作用[13]；羌活祛風(fēng)散寒，羌活水提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥[14]；丹皮活血涼血，且防藥物過(guò)于溫燥；甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。諸藥合用，重在培土生金，肺脾同調(diào)，以益氣為主，兼以散邪通竅，共奏補(bǔ)肺健脾、疏風(fēng)通竅之功。本文研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的臨床癥狀緩解更明顯，氣道反應(yīng)性明顯降低(P<0.05)，提示加用愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗聯(lián)合治療更利于緩解AR患者流涕、鼻塞等臨床癥狀，緩解過(guò)敏及氣道反應(yīng)性，其效果優(yōu)于單純氯雷他定片和鼻噴布地奈德鼻噴霧劑治療。

現(xiàn)普遍認(rèn)為，AR是易感個(gè)體受到過(guò)敏原刺激而產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)，AR發(fā)病受Th17/Treg免疫調(diào)節(jié)影響，且介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫的Th1和Th2細(xì)胞間的免疫失衡或炎癥因子浸潤(rùn)在AR發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[15]。有關(guān)報(bào)道顯示，當(dāng)AR患者鼻黏膜初次接觸某種變應(yīng)原，Th2型細(xì)胞因子明顯增多，其不僅促使B細(xì)胞活化、分化成熟為漿細(xì)胞并分泌IgE抗體，導(dǎo)致IgE水平高于正常[16]；還可分泌IL-4、IL-33等白細(xì)胞介素，IL-33可通過(guò)誘導(dǎo)IL-4表達(dá)促進(jìn)Th2細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生，致使炎癥的發(fā)生[17]；金國(guó)松等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-33與AR病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；IFN-γ則由Th1類細(xì)胞分泌，可拮抗IgE反應(yīng)；另外，Treg細(xì)胞可維持外周免疫耐受，抑制T細(xì)胞活化并促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子分泌[19]；Th17細(xì)胞可分泌IL-17，具有強(qiáng)烈的促炎作用，引起組織細(xì)胞浸潤(rùn)和破和破壞[20]；本文進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組在糾正Th1/Th2細(xì)胞失衡、促進(jìn)Th17/Treg免疫平衡方面效果更好，血清中IgE、IL-4、IL-33水平、Th17細(xì)胞水平降低更明顯，IFN-γ、Treg水平升高更明顯(P<0.05)，更進(jìn)一步推斷出，免疫調(diào)節(jié)作用可能是觀察組起效的主要機(jī)制之一。與愈鼻消鼽飲組方中藥的藥理作用密不可分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芪、防風(fēng)、白術(shù)等藥物有效成分可糾正Th1/Th2淋巴細(xì)胞亞群的失衡，增強(qiáng)肺氣虛證模型大鼠的免疫功能，抑制氣道變應(yīng)性炎癥，發(fā)揮抗過(guò)敏作用，明顯減輕氣道反應(yīng)性，改善鼻炎癥狀[21-22]。蒼耳子可調(diào)節(jié)患者Th細(xì)胞免疫失衡，抑制炎性遞質(zhì)釋放[23]；WANG Wei等[24]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪有效成分在調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞的平衡方面有良好效果，利于促進(jìn)肺功能的提高。

表4 兩組患者血清中IgE、IL-4、IL-33、IFN-γ水平比較

綜上所述，愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗能通過(guò)物理作用清除鼻腔黏膜上的分泌物，糾正Th1/Th2淋巴細(xì)胞亞群的失衡，改善Th17/Treg免疫失衡，減輕鼻腔局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)鼻功能恢復(fù)，且具有便捷、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉的特點(diǎn)，患者耐受性好。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯雷他定片和鼻噴布地奈德鼻噴霧劑使藥物更直接作用于粘膜表面，從而最大發(fā)揮藥效，取得了理想效果。但是本研究因樣本量和時(shí)間限制，未調(diào)查隨訪患者的長(zhǎng)期預(yù)后，后續(xù)的研究中需進(jìn)行隨訪，探討本方案的根治效果。

(本文編輯： 宋美芳)