調(diào)血消癥湯預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥保守術(shù)后復(fù)發(fā)的效果及機(jī)制

向麗 藤婧 龔世雄 賀漪

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期女性臨床上的常見疾病。目前，EMs的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，普遍認(rèn)為與免疫、內(nèi)分泌因素等相關(guān)[1]。腹腔鏡下行局部病灶切除術(shù)是臨床上的首選術(shù)式，其對(duì)于內(nèi)異癥疼痛癥狀的緩解率高，但極易復(fù)發(fā)[2]。因此，患者術(shù)后需聯(lián)合藥物治療，以進(jìn)一步清除病灶，降低復(fù)發(fā)率。GnRH-a(亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林)為公認(rèn)的常用一線藥物，其通過誘發(fā)閉經(jīng)及絕經(jīng)假象，抑制雌激素的合成促使內(nèi)膜萎縮，阻斷性腺軸的刺激而減少垂體促性腺激素的分泌，達(dá)到緩解病情，減輕疼痛，縮小異位病灶的效果[3]。但單純西藥副作用大，停藥后復(fù)發(fā)率高，療程不足，不足以抑制病灶，且對(duì)盆腔粘連較嚴(yán)重者沒有效果，部分藥物對(duì)患者肝腎功能的損害隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，對(duì)冠心病、靜脈血栓、高血壓等疾病形成的風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，而且一些藥物價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期治療，經(jīng)濟(jì)壓力較大[4]。近年來，中醫(yī)藥治療EMs積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，在減輕EMs痛經(jīng)患者疼痛癥狀、降低復(fù)發(fā)率等方面優(yōu)勢(shì)明顯[5]。武漢市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科結(jié)合臨床EMs患者多見“腎虛血瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，根據(jù)患者經(jīng)期、經(jīng)后期、排卵期、經(jīng)前期進(jìn)行辨證施治，將調(diào)血消癥湯運(yùn)用于EMs的臨床治療多年，在防治EMs患者保守術(shù)后復(fù)發(fā)方面效果頗佳，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年1月至2018年6月于武漢市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的102例卵巢型內(nèi)異癥(卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫)患者為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組及觀察組。對(duì)照組51例， 年齡20～45歲，平均年齡(27.52±2.10)歲；體質(zhì)量指數(shù)(20.37±1.56)kg/m2；術(shù)前囊腫直徑(6.35±0.24)cm；術(shù)前月經(jīng)天數(shù)5～9天，平均術(shù)前月經(jīng)天數(shù) (6.14±0.58)天；觀察組51例，年齡20～43歲，平均年齡(27.63±2.05)歲；體質(zhì)量指數(shù)(20.42±1.51)kg/m2；術(shù)前囊腫直徑(6.27±0.26)cm；術(shù)前月經(jīng)天數(shù)5～10天，平均術(shù)前月經(jīng)天數(shù) (6.12±0.54)天；兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)武漢市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[7]中有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》中有關(guān)腎虛血瘀型不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或伴癥瘕[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)既往未曾因子宮內(nèi)膜異位癥行開腹或腹腔鏡手術(shù)；(2)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)均接受腹腔鏡保守性手術(shù)，由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)進(jìn)行手術(shù)操作；(4)年齡在20～45歲之間；(5)近3個(gè)月未有相關(guān)藥物治療史；(6)術(shù)后半年內(nèi)無妊娠要求；(7)溝通無障礙，能配合完成各項(xiàng)檢查；(8)簽署知情同意書，經(jīng)過培訓(xùn)參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)卵巢單純性囊腫患者；(2)合并重度抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病的患者；(3)合并盆腔腫瘤、結(jié)核、子宮肌瘤等其他盆腔病變者；(4)有腹腔鏡、藥物禁忌癥者；(5)近3個(gè)月內(nèi)有抗生素、激素、免疫等藥物治療史者；(6)合并肝腎功能損傷等器質(zhì)性病變、內(nèi)分泌疾病者。

1.5 治療方法

治療過程中，對(duì)照組脫落2例，觀察組脫落2例；兩組患者均行腹腔鏡保守性手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行常規(guī)護(hù)理及治療。

對(duì)照組患者給予醋酸亮丙瑞林微球注射劑 (國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，上海麗珠制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格3.75 mg，批號(hào)：160606)，在術(shù)后首次月經(jīng)第1～5天進(jìn)行第一次皮下注射，3.75 mg/次，1次/4周，連續(xù)注射3次。

觀察組患者給予調(diào)血消癥湯口服，處方：莪術(shù)20 g、丹參20 g、淫羊藿15 g、當(dāng)歸10 g、香附20 g、元胡20 g、黃芪20 g、木香9 g、炙甘草6 g，隨癥、分期酌情加減：經(jīng)期：痛引腰骶難忍、經(jīng)血色暗夾血塊者，加蒲黃、五靈脂；情志不暢者加入柴胡、佛手；經(jīng)后期：陰血虛，加入女貞子、旱蓮草、熟地黃；痰多者，加皂角刺、浙貝母；血瘀重者，可加三棱、昆布、桃仁等逐瘀散結(jié)；排卵期：腎陽(yáng)虛者，加入仙茅、巴戟天；增強(qiáng)活血排卵之力，加入穿破石、路路通、王不留行；經(jīng)前期：酌情加入菟絲子、肉蓯蓉、續(xù)斷、覆盆子、山萸肉、枸杞子。藥劑由本院中藥房提供，術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1～5天開始給藥，每日1劑，水煎，飯后30分鐘服用，4周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

(1)兩組患者均于術(shù)前、用藥3個(gè)月、停藥3個(gè)月時(shí)參照疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analog scale,VAS)評(píng)價(jià)盆腔相關(guān)性疼痛(痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛、性交痛、排便痛)的疼痛程度，按照程度輕重給予0分～10分評(píng)價(jià)，評(píng)分越高，疼痛越劇烈；(2)治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者雌激素(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平；(3)于術(shù)前、用藥3個(gè)月、停藥3個(gè)月時(shí)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清糖類抗原125(carbohydrate antigen,CA125)水平；(4)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)ELISA法測(cè)定血清中細(xì)胞間黏附分(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，試劑盒購(gòu)自北京華宇億康生物工程技術(shù)有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；(5)對(duì)比兩組術(shù)后不良反應(yīng)情況；(6)停藥后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率。

1.7 復(fù)發(fā)率與臨床療效

滿足下述三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一定為復(fù)發(fā)：術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位癥病灶；術(shù)后盆腔陽(yáng)性體征消失后又復(fù)出現(xiàn)；除外其它疾病，血清因子又復(fù)升高。

顯效：盆腔相關(guān)性疼痛消失，月經(jīng)恢復(fù)正常，盆腔內(nèi)包塊縮??；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，月經(jīng)改善，盆腔包塊無增大或縮??；無效：未見病情變化[7]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對(duì)照組的有效率分別為91.84%、77.55%，以觀察組療效更好(P<0.05)。見表1。

表1 兩組EMs術(shù)后患者臨床療效比較

2.2 兩組患者疼痛VAS評(píng)分對(duì)比

治療后，觀察組患者的痛感減輕較對(duì)照組明顯，術(shù)后治療3個(gè)月、隨訪6個(gè)月組間對(duì)比，以觀察組患者的VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組 (P<0.05) 。見表2。

2.3 兩組患者激素水平比較

治療后，兩組患者的激素水平有所改善，激素E2、FSH、LH水平與治療前相比顯著降低，組間比較，以觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組EMs術(shù)后患者疼痛VAS評(píng)分對(duì)比分)

表3 兩組EMs術(shù)后患者激素水平對(duì)比

2.4 兩組患者血清CA125水平對(duì)比

治療后，觀察組患者的血清CA125水平降低較對(duì)照組明顯，術(shù)后治療3個(gè)月、隨訪6個(gè)月組間對(duì)比，以觀察組患者的血清CA125水平顯著低于對(duì)照組 (P<0.05) 。見表4。

表4 兩組EMs術(shù)后患者血清CA125水平對(duì)比

2.5 兩組患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平對(duì)比

兩組患者經(jīng)治療后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，同一時(shí)間點(diǎn)兩組患者的血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF以觀察組顯著低于對(duì)照組 (P<0.05) 。見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者均可耐受，無中途退出研究者，未見嚴(yán)重肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。觀察組未見明顯不良反應(yīng)，發(fā)生率為0%；對(duì)照組出現(xiàn)多汗2例，性欲下降3例，陰道干燥1例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.24%，以觀察組不良反應(yīng)率更低(P<0.05)。

2.7 兩組患者復(fù)發(fā)率比較

隨訪1年，觀察組顯效32例患者中，復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為6.25%，對(duì)照組顯效20例患者中，復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率25.00%，以觀察組復(fù)發(fā)率較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=3.714，P=0.053>0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥的病名于中醫(yī)典籍中并無相關(guān)記載，臨床上多根據(jù)其臨床表現(xiàn)而歸屬于“癥瘕”“痛經(jīng)”“月經(jīng)不調(diào)”等疾病范疇，基本病機(jī)為腎虛為本，痰瘀為標(biāo)。究其病由，患者多因腎氣不足、房勞多產(chǎn)、大病久病、飲食勞倦、內(nèi)傷七情、外感六淫、手術(shù)創(chuàng)傷等致沖任二脈受損，經(jīng)血不循常道而溢于脈外，成為“離經(jīng)之血”，此“離經(jīng)之血反阻滯于胞宮、經(jīng)脈、臟腑之間，終停蓄成瘀而為病[9]?！梆鲅必灤┌l(fā)病的始終，是其主要病理實(shí)質(zhì)[10]，手術(shù)為金刃損傷沖任胞脈，傷及先天腎氣，加重血瘀，術(shù)后多見腎虛血瘀之證。本文所用調(diào)血消癥湯方中以莪術(shù)、丹參為君藥，莪術(shù)為辛苦溫之品，能行，能散，能破，功在破瘀止痛、行氣解郁；丹參主入血分，長(zhǎng)于祛瘀止痛、活血通脈；當(dāng)歸、淫羊藿、黃芪為臣藥，當(dāng)歸其氣輕而辛，主血分之病，專能補(bǔ)血，又能行血，功在補(bǔ)血和血，調(diào)經(jīng)止痛；淫羊藿辛甘性溫，走肝腎二經(jīng)，長(zhǎng)于益精氣、補(bǔ)命門、強(qiáng)筋骨，為補(bǔ)腎壯陽(yáng)之要藥，還可防止丹參、莪術(shù)傷正；黃芪益氣固本；香附、元胡、木香為佐藥，主入氣分，重在調(diào)暢氣機(jī)、和胃；炙甘草為使藥，調(diào)和藥性。諸藥配伍，藥證相應(yīng)，共奏行氣止痛、通絡(luò)活血之效。根據(jù)患者經(jīng)期、經(jīng)后期、排卵期、經(jīng)前期進(jìn)行辨證施治，并隨癥、分期酌情加減。本文中，觀察組患者痛感減輕程度更好，內(nèi)分泌代謝改善更明顯(P<0.05)，這證實(shí)，調(diào)血消癥湯在減輕患者術(shù)后痛感、改善內(nèi)分泌代謝等方面具有更好的效果，更利于促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。另外，作為臨床上應(yīng)用最廣泛的內(nèi)異癥的疾病篩查、預(yù)后評(píng)估的重要生化指標(biāo)CA125[13]水平經(jīng)觀察組治療后下降更明顯(P<0.05)，這說明，調(diào)血消癥湯更利于降低異位內(nèi)膜的增殖活性及浸潤(rùn)能力， 且無不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)率低，優(yōu)于單純西藥治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，莪術(shù)醇能夠通過抑制腹腔微環(huán)境中炎癥反應(yīng)而改善實(shí)驗(yàn)性大鼠EMs[11]； 丹參酮ⅡA能通過

表5 兩組患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平對(duì)比

減少抑凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表達(dá)，增加促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)和凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，可顯著抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位癥移植物生長(zhǎng)[12]；當(dāng)歸—香附配伍可改善急性血瘀大鼠的血液流變性和病理?yè)p傷程度，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[13]。

諸多研究認(rèn)為，內(nèi)膜種植必須經(jīng)過黏附、侵襲、血管生成過程，是多種介質(zhì)共同參與的結(jié)果[14-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1、MMP-9、VEGF與內(nèi)膜種植密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ICAM-1是調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間以及細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附作用的關(guān)鍵因子，多被報(bào)道參與了EMs患者異位內(nèi)膜的定位、黏附和種植過程[16]。MMP-9是細(xì)胞具有侵襲能力的關(guān)鍵物質(zhì)，可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽，并生成新血管，且能強(qiáng)化組織細(xì)胞間的黏附作用，促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞間異位黏附及種植、生長(zhǎng)[17-18]。VEGF是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為重要的血管形成因子，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)VEGF增多，可促進(jìn)血管生長(zhǎng)，有利于異位內(nèi)膜的種植存活，而增殖的異位內(nèi)膜會(huì)表達(dá)出更多VEGF，進(jìn)一步促進(jìn)血管的增生，從而形成惡性循環(huán)，可見，VEGF的過度表達(dá)可能是導(dǎo)致EMs發(fā)生、發(fā)展的重要因素[19-20]。本文中，觀察組患者經(jīng)治療后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平降低更明顯(P<0.05)，可以推斷出，調(diào)血消癥湯可能通過干預(yù)血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平以抑制內(nèi)膜種植，血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平變化可用于判定臨床效果，對(duì)三者水平的干預(yù)也可作為臨床治療EMs的新思路。

綜上所述，調(diào)血消癥湯謹(jǐn)守EMs患者“腎虛血瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，藥證相應(yīng)，確實(shí)可減輕術(shù)后患者的盆腔相關(guān)性疼痛程度，用藥安全，在防治EMs患者術(shù)后復(fù)發(fā)方面有確切效果，且從抑制內(nèi)膜種植為新思路初步探討出調(diào)血消癥湯起效的可能原因。但鑒于本次納入病例數(shù)較少，有關(guān)調(diào)血消癥湯方中藥物對(duì)血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF的具體調(diào)控機(jī)制或其它可能的作用機(jī)制，尚需后期增加大樣本、長(zhǎng)隨訪雙盲實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。