索磷布韋在合并終末期腎病行血液透析的HCV感染者中的應(yīng)用

余祖江，張 野，連建奇

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，鄭州 450000； 2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染科，西安 710038

慢性丙型肝炎合并終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)行血液透析的患者長期以來都被認(rèn)為屬于難治性丙型肝炎患者。干擾素時代，該類患者往往因存在治療禁忌或不耐受而無法接受聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和利巴韋林(ribavirin，RBV)治療[1-2]。隨著全口服直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals，DAA)的可及，HCV感染者治療選擇增多，其中基于蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PI)的方案為指南所推薦，可用于合并慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)4～5期及5D期(透析)患者[2]。然而，PI類藥物肝毒性、藥物間相互作用(drug-drug interactions，DDI)風(fēng)險較高，合并ESRD的丙型肝炎患者若存在中、重度肝損傷或合并用藥禁忌，則無法應(yīng)用基于PI的方案[3-5]；尤其隨著老齡化發(fā)展，此類患者比例逐年上升，其抗病毒方案選擇應(yīng)在臨床中引起重視。

近年來，越來越多臨床證據(jù)顯示，以索磷布韋(sofosbuvir，SOF)為基礎(chǔ)的抗病毒方案在合并ESRD行血液透析的HCV感染者中療效和耐受性良好，且其肝臟安全性高，與常用藥物相互作用少，為透析患者的抗HCV治療增加了新的選擇。本文將通過回顧有關(guān)全劑量SOF(400 mg/d)的臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)，探討SOF在透析患者中的臨床應(yīng)用價值。

1 ESRD透析患者未滿足的治療需求

中國約有55.3萬ESRD患者行血液透析[6]，此類患者HCV感染風(fēng)險高[7]，抗HCV陽性率明顯高于普通人群(6.59% vs 0.91%)[8-9]。HCV感染亦與CKD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，HCV感染者發(fā)生膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥的風(fēng)險分別為非感染者的2.2倍和16.9倍[10]，進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險約為非感染者的2倍[11]。合并ESRD行血液透析的HCV感染者疾病負(fù)擔(dān)重、預(yù)后較差，全因死亡風(fēng)險和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險分別是非感染者的1.4倍和3.8倍[12]。因此，為這類患者提供HCV治愈療法是一大公共衛(wèi)生課題。

目前全口服DAA已替代PEG-IFN+RBV成為HCV感染者的一線抗病毒方案[13]。PI類藥物在腎功能受損患者中的暴露量僅輕微上升[14]；基于PI的DAA方案是指南推薦的合并ESRD丙型肝炎患者的首選治療方案，包括格卡瑞韋哌侖他韋(glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)、艾爾巴韋格拉瑞韋(elbasvir/grazoprevir，EBR/GZR)、奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋和達(dá)拉他韋(daclatasvir，DCV)聯(lián)合阿舒瑞韋[3-4]。其中，泛基因型方案GLE/PIB在合并4～5 期CKD(含透析)的基因1～6型HCV感染者中的高病毒學(xué)抑制率和安全性已獲證實[9,15]。盡管如此，PI經(jīng)肝臟代謝，可能會增加肝損傷患者不良事件發(fā)生風(fēng)險，失代償肝硬化患者不宜或禁忌使用；而ESRD患者中有相當(dāng)部分合并嚴(yán)重肝損傷，無法使用PI類藥物[3-5]。此外，PI可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450酶，易與其他通過該途徑代謝的藥物如常用心血管藥物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、地高辛等產(chǎn)生DDI[16],給透析患者用藥選擇帶來一定限制。部分PI類藥物的常見不良事件，如GLE/PIB和奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋治療中可能出現(xiàn)的皮膚瘙癢，亦或進(jìn)一步加重透析患者的不適，從而影響患者生活質(zhì)量[17]。由此可見，當(dāng)前推薦的基于PI的DAA方案在臨床實踐中不能滿足所有合并ESRD行透析患者的丙型肝炎治療需求，這部分患者亟待更多治療選擇。

2 SOF方案的效果和安全性

SOF為核苷酸類似物前體藥物，經(jīng)肝細(xì)胞代謝形成活性代謝產(chǎn)物GS-461203，并在去磷酸化后形成無活性代謝產(chǎn)物GS-331007，隨后經(jīng)腎臟排泄[18]。非HCV感染者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究[19]顯示，嚴(yán)重腎損傷[估算腎小球濾過率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73m-2,未行透析]患者體內(nèi)GS-331007藥時受試者工作特征曲線下面積(AUC)是腎功能正常者的4.6倍。由于這一現(xiàn)象對安全性的影響未知，既往指南[3，20]未將基于SOF的方案作為腎損傷患者的首選推薦。不同于PI，SOF可用于失代償期肝硬化患者[9]，且不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝、DDI較少[21-22]。長期合并使用慢性病藥物或抗癌藥的患者中，18.5%～45.8%所使用的藥物與基于PI的方案存在臨床顯著DDI，而與基于SOF的方案存在臨床顯著DDI的比例明顯較低(11.2%～28.1%)[23]。由于以上優(yōu)勢，臨床中常有透析患者因合并肝損傷或存在合并用藥禁忌，無法使用PI類藥物而接受基于SOF的方案進(jìn)行抗病毒治療，因而不斷積累真實世界安全性數(shù)據(jù)；近年來研究者也通過臨床試驗系統(tǒng)地評估相關(guān)方案在ESRD患者中的療效和安全性，尤其是常用固定劑量復(fù)方制劑SOF/韋帕他韋(velpatasvir，VEL)和來迪派韋(ledipasvir，LDV)/SOF。

2.1 臨床試驗數(shù)據(jù) 近期，兩項Ⅱ期國際臨床試驗分別評估了LDV/SOF和SOF/VEL在透析患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示這兩種方案的12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)率高，且耐受性良好。

Chuang 等[24]開展的國際多中心、開放標(biāo)簽試驗納入95例HCV感染者(64%為亞裔、22%為干擾素經(jīng)治)，其中92%行血液透析、20%伴肝硬化。接受8、12或24周LDV/SOF治療后，患者總體SVR12率為92%(87/95)，無患者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗。未獲得SVR12的8例患者中，分別有4例和2例在治療期間和獲得SVR4后因非藥物相關(guān)因素死亡；2例獲得SVR4的患者尚未到達(dá)治療結(jié)束后12周。LDV/SOF安全性良好，無患者因不良事件中止治療。常見不良事件包括肌肉痙攣(13%)、鼻咽炎(12%)和頭痛(8%)，無治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

另一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心試驗[25]中，59例基因 1～6型HCV感染初治或經(jīng)治、伴或不伴肝硬化的透析患者(92%行血液透析，8%行腹膜透析)接受SOF/VEL治療12周。結(jié)果顯示，SVR12率達(dá)95%(56/59)，且療效不受基線耐藥相關(guān)突變影響。2例患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)，其中1例依從性不佳；另有1例在獲得SVR4后自殺死亡。治療期間，常見不良事件為頭痛(17%)、疲勞(14%)、惡心(14%)、嘔吐(14%)和失眠(10%)；19%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但均與研究藥物無關(guān)；無受試者出現(xiàn)腎臟相關(guān)不良事件或因不良事件中止治療。3～4級實驗室異常發(fā)生率與普通透析患者情況一致。3級實驗室異常為高血糖(5例)、高鉀血(5例)和血紅蛋白下降(4例)；所有發(fā)生高血糖的患者均患有糖尿病，其中4例服用降糖藥。4級實驗室異常為肌酐升高(14例)，為透析患者常見。此外，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)[25]表明，與既往Ⅱ/Ⅲ期試驗中腎功能正常的HCV感染者相比，透析患者體內(nèi)GS-331007的AUC高出1719%，但該血藥濃度增加與藥物毒性并無劑量-反應(yīng)關(guān)系，不具有臨床意義。

2.2 真實世界數(shù)據(jù) 真實世界中，透析患者以基于SOF的方案治療后，SVR12率基本在90%以上，與腎功能正常者無顯著差異。同時，透析患者對SOF耐受性良好，因不良事件停藥比例低[26-32]。

一項奧地利回顧性研究[27]納入的25例HCV感染者中包含10例透析患者(8例行血液透析、2例行腹膜透析)，其中1例為代償期肝硬化、3例為失代償期肝硬化。除1例患者以DCV+ 西美瑞韋 (simeprevir，SMV)治療外，其余患者均以基于SOF的方案(包括LDV/SOF、SOF+RBV或SOF+ PEG-IFN+RBV等)治療。結(jié)果顯示24例(96%)患者獲得SVR12和SVR24；1例接受SOF+RBV治療的透析患者在治療結(jié)束后第12周復(fù)發(fā)。治療結(jié)束后第12周時，患者AST和ALT平均水平較基線顯著改善(P值分別為0.006和0.001)。透析患者中有5例出現(xiàn)需住院的嚴(yán)重不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。

一項美國回顧性研究[26]報告了基于SOF的方案在29例合并腎損傷(eGFR<30 ml·min-1·1.73m-2，含透析)HCV感染者(43%為經(jīng)治失敗患者)中的有效性和安全性。接受治療后，97%(28/29)獲得SVR12，1例患者因在治療結(jié)束2周后死亡而未獲得SVR12。研究中7例接受透析的代償期肝硬化患者，其腎功能在抗病毒治療前后未見顯著差異；2例接受過肝移植、伴或不伴肝硬化的透析感染者在治療后腎功能改善(eGFR上升至>30 ml·min-1·1.73 m-2)，得以停止透析。4例接受LDV/SOF+RBV治療的患者發(fā)生貧血，降低RBV劑量或停用RBV后改善，提示該不良事件與SOF無關(guān)。1例有基礎(chǔ)心臟病的肝硬化透析患者發(fā)生非ST段抬高型心肌梗死并在治療結(jié)束后第2周死亡；鑒于研究樣本量小，研究人員無法評估此類患者使用基于SOF的方案是否存在安全性風(fēng)險。

兩項樣本量較大的印度前瞻性研究進(jìn)一步支持透析患者采用基于SOF的方案進(jìn)行抗病毒治療。Kumar等[29]的研究中，71例嚴(yán)重腎損傷患者(84.5%行血液透析)在以LDV/SOF、SOF+DCV或SOF+RBV治療后均獲得SVR12。SOF方案總體耐受性良好，沒有患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件、死亡，或因不良事件中止治療。SOF+RBV組中，65.4%發(fā)生貧血，30.8%停用RBV；LDV/SOF和SOF+DCV組的貧血發(fā)生率低(7.7%，10.5%)，無患者停藥。另一項研究[28]納入47例合并嚴(yán)重腎損傷的初治HCV感染者，其中39例行血液透析。這些患者接受LDV/SOF或SOF+DCV治療后，95.7%(45/47)獲得SVR12；2例未獲得SVR12的患者于透析期間發(fā)生HCV再感染。治療結(jié)束后3個月時，患者肝臟硬度較基線顯著改善(中位值：8.8 kPa vs 7.1 kPa，P=0.047)。安全性方面，74.4%的透析患者未發(fā)生任何不良事件，治療期間無患者中止治療，隨訪期間亦無患者發(fā)生肝功能或腎功能惡化。

2.3 系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述和薈萃分析 Li 等[7]就SOF于4～5期CKD患者中的應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述和薈萃分析。該分析共納入2018年8月前發(fā)表的21項前瞻性和回顧性隊列研究，合計717例患者，其中58%行血液或腹膜透析，治療方案包括LDV/SOF±RBV、SOF+DCV±RBV等。其中，355例患者接受全劑量SOF方案治療，總體SVR12/24率達(dá)97.1%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為8.8%。治療期間，患者eGFR總體維持穩(wěn)定。

3 基于SOF的方案在中國臨床應(yīng)用的價值及考量

以往，由于適用抗病毒方案有限，加之對透析患者丙型肝炎治愈后于血透隔離區(qū)再感染風(fēng)險的擔(dān)憂，我國臨床實踐中對該類患者的抗病毒治療多持保守態(tài)度。2018年，國家衛(wèi)生健康委員會制定了HCV RNA檢測結(jié)果陰轉(zhuǎn)患者血液透析管理方案，明確指出HCV RNA持續(xù)陰性達(dá)6個月以上的患者，可安置于非隔離區(qū)進(jìn)行透析，以免再感染[33]。隨著透析患者醫(yī)療質(zhì)量管理的加強(qiáng)，未來臨床中發(fā)生交叉感染、再感染的現(xiàn)象有望減少，無論從患者個人還是公共衛(wèi)生角度，臨床都應(yīng)積極對透析感染者進(jìn)行抗HCV治療。以SOF為基礎(chǔ)的方案，尤其是新一代固定劑量復(fù)方制劑SOF/VEL和LDV/SOF，不含PI類藥物，可應(yīng)用于合并肝損傷的患者，彌補(bǔ)了現(xiàn)有治療方案的不足，為透析患者帶來了新的治療選擇。

目前有個別研究提及透析前或透析后給藥的相關(guān)信息，但并無給藥時機(jī)的頭對頭比較[29,31,34-37]。與透析前給藥相比，透析后給藥時SOF和GS-331007的AUC更高。非HCV感染者中，透析前1 h或透析后1 h給藥的ESRD患者，其SOF AUC分別較腎功能正常者高出28%和60%，GS-331007 AUC則分別高出至少10倍和20倍[38]。Desnoyer 等[31]的藥代動力學(xué)分析顯示，4 h血液透析可排除52%的GS-331007。對于透析后給藥的患者，GS-331007的血漿濃度雖高于腎功能正常的患者，但并未增加其不良事件的發(fā)生風(fēng)險。此外，治療期間GS-331007并未發(fā)生持續(xù)累積，在以基于SOF的方案(SOF+SMV或LDV/SOF)分別連續(xù)治療34、52和53 d的3例患者中，透析前GS-331007的血漿濃度與累積治療天數(shù)并無相關(guān)性。這些初步數(shù)據(jù)提示，透析后給藥或具有良好的安全性。

部分研究探索了每周3次或每兩天1次SOF于透析患者中的療效和安全性[5,30-32]。結(jié)果提示，降低給藥頻率或與較低的SVR12率和HCV復(fù)發(fā)相關(guān)[5,31]。2019年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)SOF/VEL、LDV/SOF和SOF/VEL/伏西瑞韋三款基于SOF的固定劑量復(fù)方制劑更新其產(chǎn)品說明書，標(biāo)明此類方案在ESRD患者中使用無需調(diào)整劑量[39-41]。2019年版美國肝病學(xué)會指南[42]相應(yīng)增加了對透析患者接受基于SOF方案的治療推薦，并指出該類患者使用SOF時無需調(diào)整劑量。同樣，2019年版中國指南[9]亦將SOF/VEL列為透析患者的一線方案，且無需調(diào)整劑量。

綜上所述，基于SOF的方案于合并ESRD行血液透析的HCV感染者(包括失代償期患者)中耐受性良好，可以安全應(yīng)用于透析患者，且使用時無需調(diào)整劑量，為此類難治性丙型肝炎患者，特別是中度及重度肝損傷的患者，提供了更多安全有效的抗病毒治療選擇。

志謝：感謝高璐[倫敦大學(xué)學(xué)院學(xué)士，Costello Medical 新加坡職員，由吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司贊助]在稿件準(zhǔn)備過程中提供的醫(yī)學(xué)寫作幫助與編輯支持。作者對本文的學(xué)術(shù)內(nèi)容完全負(fù)責(zé)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：余祖江、張野、連建奇負(fù)責(zé)設(shè)計綜述方案，資料收集與遴選，文章起草、審閱、修訂與定稿。