急診內(nèi)鏡治療慢加急性肝衰竭合并食管胃靜脈曲張破裂出血效果的影響因素

李 莉，丁鵬鵬，陳建宏，王亞丹，郭春梅，孟明明，王艷玲，祁小寶，張文輝，劉 紅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100038；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝硬化診療一中心，北京 100039

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能?chē)?yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1-2]。肝衰竭可分為四類(lèi)：急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。其中在慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者常常合并門(mén)靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EGVB)，是導(dǎo)致其死亡的主要原因之一。目前國(guó)內(nèi)指南推薦對(duì)于肝衰竭食管胃底靜脈曲張破裂所致出血，在應(yīng)用降低門(mén)靜脈壓力藥物的基礎(chǔ)上，可行內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血[3-4]。但肝衰竭患者因凝血功能障礙、出血嚴(yán)重程度增加、并發(fā)癥多、臨床治療復(fù)雜，內(nèi)鏡下止血成功率較低。本研究通過(guò)分析北京世紀(jì)壇醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心急診內(nèi)鏡治療ACLF合并EGVB患者的臨床資料，旨在探討其治療效果的相關(guān)影響因素，為臨床診治該類(lèi)患者術(shù)前評(píng)估和干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2018年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心ACLF合并EGVB并行急診內(nèi)鏡下治療的患者。ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)為在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭，黃疸迅速加深，血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L，有出血表現(xiàn)，PTA≤40%(或INR≥1.5)[4]。

食管胃底靜脈曲張分級(jí)采用LDRf分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中L為曲張靜脈所在位置(location，L)、D為曲張靜脈直徑(diameter，D)，Rf為靜脈曲張出血危險(xiǎn)因素(risk factor，Rf)。EGVB診斷標(biāo)準(zhǔn)為急診胃鏡下發(fā)現(xiàn)曲張靜脈有糜爛、血栓、活動(dòng)性出血(噴血、涌血、滲血)，或鏡下能夠見(jiàn)到新鮮血液，并能排除非靜脈曲張出血因素。門(mén)靜脈直徑依據(jù)出血前1個(gè)月內(nèi)腹部超聲或CT明確診斷。是否合并肝癌依據(jù)既往病史及腹部影像學(xué)檢查診斷。排除肝硬化合并門(mén)靜脈高壓性胃病出血、異位靜脈曲張、消化性潰瘍、胃黏膜彌漫性滲血、消化道腫瘤等其他病因?qū)е碌纳舷莱鲅颊摺?/p>

1.2 研究方法 所有入組患者均參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]和2015版《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]予以質(zhì)子泵抑制劑抑酸、止血、補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿、降低門(mén)靜脈壓力、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，并于出現(xiàn)嘔血、黑便或就診 30 min內(nèi)行急診床旁胃鏡檢查。術(shù)者均為長(zhǎng)期從事食管胃靜脈曲張胃鏡下診療的高年資醫(yī)護(hù)人員。急診硬化術(shù)(EIS)方法：對(duì)每條破裂出血的目標(biāo)血管依據(jù)曲張嚴(yán)重程度穿刺1～2針，硬化劑用量10～20 ml，硬化劑為陜西天宇公司聚桂醇。急診組織膠注射(HI)方法：采用“硬化劑+組織膠+硬化劑”的三明治法，依據(jù)曲張靜脈程度每個(gè)點(diǎn)注射組織膠0.5～1.5 ml，組織膠為貝朗公司組織黏合劑[5]。依據(jù)出血部位選擇如下治療方法[5]：(1)食管行急診EIS，鏡身壓迫5 min如仍存在活動(dòng)性出血，則序貫聯(lián)合HI；(2)賁門(mén)行近食管側(cè)急診EIS，并視情況序貫聯(lián)合HI，近胃底側(cè)，則翻轉(zhuǎn)鏡身急診HI；(3)胃底行急診HI。

出血未控制的征象，具有以下表現(xiàn)之一：(1)在藥物及內(nèi)鏡治療后≥2 h，出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過(guò)100 ml新鮮血液；(2)發(fā)生失血性休克；(3)未輸血情況下，在任意 24 h期間，血紅蛋白下降30 g/L(紅細(xì)胞壓積降低≈9%)，則判定為止血失敗，組成止血失敗組。其他入選患者為止血成功組。比較兩組患者的一般資料、胃鏡下靜脈曲張及出血表現(xiàn)、血液生化指標(biāo)及超聲表現(xiàn)。一般資料包括性別、年齡、肝硬化病因和病程、合并肝癌情況、是否為首次出血。胃鏡下靜脈曲張及出血表現(xiàn)包括靜脈曲張分級(jí)、破裂出血部位、破裂出血表現(xiàn)。血液生化及超聲結(jié)果為患者出血近1個(gè)月內(nèi)的血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能，有無(wú)腹水及腹水量、門(mén)靜脈直徑、有無(wú)門(mén)靜脈栓子。計(jì)算入組患者Child-Pugh分級(jí)和MELD評(píng)分，MELD=3.78×ln [TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr (mg/dl)]+6.43(膽汁性或酒精性0，其他1)，并進(jìn)行組間比較。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2019年科研倫審第41號(hào)，所有患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入患者共51例，其中男43例，女8例，年齡24～69歲，平均(49.74±10.12)歲。急診胃鏡下止血成功26例，止血失敗25例。兩組年齡、性別、病因、合并肝癌、合并門(mén)靜脈血栓及是否首次出血方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。成功組肝硬化病程長(zhǎng)于失敗組(P=0.008)，成功組門(mén)靜脈直徑明顯小于失敗組(P<0.001)(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組靜脈曲張情況比較 兩組間急診靜脈曲張出血部位、胃鏡下靜脈曲張出血表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。但兩組曲張靜脈直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)(表2)。

表2 兩組靜脈曲張情況比較

2.3 兩組血液生化指標(biāo)比較 兩組血液生化指標(biāo)及MELD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組均無(wú)Child-Pugh A級(jí)患者，失敗組Child -Pugh C級(jí)比例明顯高于成功組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組血液生化指標(biāo)比較

2.4 止血療效影響因素的logistics回歸分析 將兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，對(duì)肝衰竭合并EGVB患者行急診內(nèi)鏡止血療效的影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析，結(jié)果顯示：肝硬化病程、曲張靜脈直徑和門(mén)靜脈直徑是影響急診內(nèi)鏡止血療效的獨(dú)立因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 止血療效影響因素的logistics回歸分析

3 討論

肝衰竭是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高，目前內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，從而影響了救治的成功率。肝衰竭消化道出血的發(fā)生率可達(dá)50%，而消化道出血又可成為肝性腦病、肝腎綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征等其他并發(fā)癥的誘因，從而加重病情[6]。因此，積極預(yù)防及治療肝衰竭合并消化道出血是十分重要的。慢性肝衰竭是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重肝損傷，門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張是慢性肝衰竭合并上消化道出血的主要原因[7]。

急診內(nèi)鏡是診斷肝衰竭合并消化道出血的金標(biāo)準(zhǔn)，可以明確出血部位，尋找出血原因，判斷是胃腸道黏膜彌漫性滲血、食管胃靜脈破裂出血還是胃腸道其他疾病引起的出血。由于肝衰竭患者病情較重，常常合并肝性腦病、大量腹水、肝腎綜合征等并發(fā)癥，一般情況不佳，內(nèi)鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，因此急診內(nèi)鏡的應(yīng)用受到一定的限制，也是本研究入組病例較少的主要原因。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為凝血功能障礙是內(nèi)鏡檢查的相對(duì)禁忌證，而非絕對(duì)禁忌[8]，術(shù)前充分評(píng)估急診內(nèi)鏡的收益和風(fēng)險(xiǎn)，充分和患者及家屬溝通，獲取知情同意后，在患者意識(shí)清楚，生命體征平穩(wěn)，能配合檢查的情況下行急診內(nèi)鏡檢查，必要時(shí)行內(nèi)鏡下的止血治療，從而提高肝衰竭患者的救治成功率。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)和危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，在重癥監(jiān)護(hù)室及麻醉科的支持下，對(duì)難控制的失血性休克或肝性腦病患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎(chǔ)上，仍可采取全麻插管下內(nèi)鏡治療。

肝衰竭合并食管胃鏡曲張破裂出血病情兇險(xiǎn)，病死率達(dá)40%，1年內(nèi)的再出血率高達(dá)70%[9]。在藥物使用的基礎(chǔ)上，可根據(jù)情況選擇五腔三囊管壓迫止血、內(nèi)鏡下治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)或外科脾切除術(shù)及門(mén)奇靜脈斷流術(shù)[10]。國(guó)內(nèi)外指南均推薦內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射及組織膠注射為肝硬化食管胃靜脈曲張破裂急診止血治療的一線方案，止血成功率可達(dá)80%以上[11]，但本研究中，入組51例患者，止血成功率僅為51%，這也與肝衰竭患者病情重，并發(fā)癥多，凝血功能差等因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示兩組肝衰竭患者僅在肝硬化病程、門(mén)靜脈直徑、內(nèi)鏡下曲張靜脈直徑和Child-Pugh分級(jí)上存在顯著差異，而影響內(nèi)鏡下止血療效的獨(dú)立因素只有肝硬化病程、門(mén)靜脈直徑和曲張靜脈直徑。

目前食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡下分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用我國(guó)指南推薦的LDRf分型[12]。本研究所有入組患者均有出血征象，可見(jiàn)糜爛、血栓、活動(dòng)性出血，或鏡下能夠見(jiàn)到新鮮血液，并能夠排除非靜脈曲張出血因素，因此所有入組患者危險(xiǎn)因素均為Rf2，需要及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。食管曲張靜脈直徑一方面是內(nèi)鏡下治療方法選擇的主要依據(jù)之一，對(duì)于食管曲張靜脈直徑≤0.3 cm者，可選用氬氣刀凝固術(shù)；對(duì)于直徑0.3～1.5 cm者，可選用內(nèi)鏡下套扎術(shù)或硬化劑注射。直徑>1.5 cm的食管靜脈曲張出血可選擇硬化劑注射，直徑>1.5 cm胃靜脈曲張或異位曲張靜脈則可選用內(nèi)鏡下組織膠注射治療[13]。另一方面曲張靜脈直徑與食管胃靜脈曲張程度呈線性正相關(guān)，血管直徑與血管壁張力、HVPG 密切相關(guān)，曲張靜脈壁張力亦是決定其是否破裂的主要因素，相同血管內(nèi)壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂[14]。本研究顯示曲張靜脈的直徑也是影響肝衰竭患者食管靜脈曲張破裂內(nèi)鏡下止血療效的獨(dú)立因素之一。

腹部超聲檢查可反映肝硬化和門(mén)靜脈高壓的嚴(yán)重程度，本研究顯示止血失敗組門(mén)靜脈直徑顯著高于止血成功組，門(mén)靜脈直徑與門(mén)靜脈壓力呈正相關(guān)，而門(mén)靜脈壓力高也是導(dǎo)致食管靜脈曲張內(nèi)鏡下止血容易失敗的主要因素之一[15-16]。Child-Pugh分級(jí)可反映患者肝損傷的嚴(yán)重程度，在本研究中肝衰竭患者的Child-Pugh分級(jí)均為B級(jí)或C級(jí)，且止血失敗組Child-Pugh C級(jí)比例明顯高于成功組。MELD評(píng)分可用于預(yù)測(cè)無(wú)靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預(yù)測(cè)靜脈曲張出血的6周病死率[17]。本研究?jī)山MMELD評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能正是由于本研究入組患者均為肝衰竭或終末期肝病患者。

綜上所述，肝衰竭合并食管靜脈曲張破裂出血病死率高，凝血功能障礙不是急診內(nèi)鏡檢查的絕對(duì)禁忌證，內(nèi)鏡下急診止血治療成功率約為51%。肝衰竭患者的肝硬化病程、門(mén)靜脈直徑和曲張靜脈直徑是影響急診內(nèi)鏡止血療效的獨(dú)立影響因素。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，可能存在數(shù)據(jù)非正態(tài)分布、方差不齊等偏倚，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并多中心前瞻研究，以提高肝衰竭患者的救治成功率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李莉、丁鵬鵬、陳建宏負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；王亞丹、郭春梅、孟明明、王艷玲、祁小寶參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張文輝、劉紅負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。