單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性分析

王 娟，王迎春，王春宇

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化二科，遼寧 大連 116001

在過(guò)去的二十年中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已經(jīng)從一種相對(duì)無(wú)人問(wèn)津的疾病迅速演變成全球最常見(jiàn)的慢性肝病[1]，可能會(huì)進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌，還會(huì)增加罹患心血管疾病、糖尿病等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。近年發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇(MHR)可作為一種新型炎性指標(biāo)[2]，因與其他炎癥因子相比，獲取方便，重復(fù)性好，價(jià)格低廉，備受學(xué)者喜愛(ài)。有研究[3-6]證實(shí)，MHR與糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等密切相關(guān)，并與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。NAFLD作為代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，目前尚未報(bào)道相關(guān)研究。本課題旨在探討血清MHR水平與NAFLD的關(guān)系，以為臨床診斷及評(píng)估NAFLD進(jìn)展提供一定的理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年1月—2020年10月入住本院消化內(nèi)科且經(jīng)腹部CT診斷為NAFLD的患者的臨床資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除藥物性及病毒性肝病、惡性腫瘤及心腎功能不全者；患有血液性及感染性疾病等。另選取同期健康體檢人群作為對(duì)照組。

1.2 一般資料采集 受試者均進(jìn)行人體測(cè)量及個(gè)人嗜好采集，記錄身高、體質(zhì)量、年齡、吸煙等信息，并計(jì)算BMI。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 留取所有患者晨起或空腹12 h以上的肘靜脈血3～5 ml，予離心機(jī)(TDZ5-WS)以3500 r/min離心5 min，于全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)實(shí)驗(yàn)性參數(shù)，包括WBC、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、TG、CHO、HDL、LDL、空腹血糖(FBG)、ALT、AST。計(jì)算MHR=單核細(xì)胞/HDL-C。

1.4 NAFLD及嚴(yán)重程度的診斷 受試者均行全腹CT檢查，由同一名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的技師行影像學(xué)解讀。CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比<1.0。其中，肝/脾 CT比值<1.0但>0.7者為輕度，≤0.7但>0.5者為中度，≤0.5者為重度脂肪肝[8]。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究通過(guò)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2020038，均獲得受試者同意。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入NAFLD患者208例，健康體檢者210例為對(duì)照組。與對(duì)照組相比，NAFLD組中的吸煙史比例、體質(zhì)量、BMI、WBC、單核細(xì)胞、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST水平均升高，HDL-C水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，兩組間性別、年齡及身高相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。NAFLD組中血清MHR水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001)(表1，圖1)。

表1 對(duì)照組與NAFLD組患者一般情況的比較

圖1 對(duì)照組與NAFLD組患者血清MHR的比較

2.2 對(duì)照組與不同程度NAFLD患者一般情況的比較 不同程度NAFLD患者與對(duì)照組比較，性別、吸煙史、體質(zhì)量、BMI、WBC、單核細(xì)胞、HDL-C、MHR、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST等指標(biāo)均有差異(P值均<0.05)。其中中重度NAFLD組血清MHR水平高于輕度NAFLD組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表2，圖2)。

圖2 對(duì)照組與不同程度NAFLD組MHR水平的比較

2.3 血清MHR水平在性別之間的比較 按性別分組，結(jié)果表明男性的血清MHR水平[0.186(0.143～0.239)]較女性[0.131(0.094～0.180)]明顯增加(P<0.001)(圖3)。血清MHR在正常女性、正常男性、NAFLD女性、NAFLD男性的水平分別為[0.10(0.07～0.13)、0.14(0.10～0.18)、0.17(0.13～0.21)、0.22(0.18～0.28)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=192.35,P<0.001)(圖4)。

圖3 MHR水平在不同性別間比較

圖4 MHR水平在不同亞組性別內(nèi)比較

2.4 血清MHR水平與各變量的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示:MHR與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與吸煙史、體質(zhì)量、BMI、WBC、單核細(xì)胞、TG、FBG、ALT、AST呈正相關(guān)，同時(shí)MHR水平與NAFLD的嚴(yán)重程度亦呈正相關(guān)(P值均<0.05)(表3)。

表3 血清MHR水平與各變量的相關(guān)性

2.5 MHR診斷NAFLD的ROC曲線 探索MHR對(duì)NAFLD的潛在診斷價(jià)值，結(jié)果示MHR的ROC曲線下面積為0.846(95%CI：0.810～0.882，P<0.001)。當(dāng)MHR的最佳截?cái)嘀禐?.522時(shí)，診斷NAFLD的敏感度為77.9%，特異度為74.3%(圖5)。

圖5 MHR診斷NAFLD的ROC曲線

3 討論

NAFLD已成為西方國(guó)家肝移植的第二大原因，預(yù)計(jì)未來(lái)3～5年位居首位[9]，其病因錯(cuò)綜復(fù)雜，至今尚未定論，但慢性炎癥[10]在NAFLD的機(jī)制中已得到充分認(rèn)同。我國(guó)王樹(shù)康等[11]學(xué)者在一項(xiàng)大型縱向隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，排除多種混雜變量后，外周血WBC水平越高，發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。單核細(xì)胞肩負(fù)機(jī)體防御和調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的職責(zé)，被Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)在NAFLD患者中顯著增加，且中間單核細(xì)胞(CD14++CD16+)可作為NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也發(fā)現(xiàn)NAFLD患者中的WBC及單核細(xì)胞顯著高于對(duì)照組，在不同程度的NAFLD患者中也顯示較大差異，與既往研究結(jié)論一致，再次證實(shí)炎癥與NAFLD密不可分。

MHR作為兩項(xiàng)常規(guī)生化指標(biāo)的比值，被當(dāng)代視為新生炎癥標(biāo)志物，大量研究[3-5]證實(shí)，MHR可安全、有效預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展及預(yù)后。我國(guó)一項(xiàng)心血管健康數(shù)據(jù)[13]顯示，MHR水平與缺血性卒中概率之間存在線性關(guān)系，且MHR最高四分位數(shù)的患者與最低組相比發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)高出1.6倍，同時(shí)Li等[14]發(fā)現(xiàn)在阻塞性睡眠呼吸暫停中MHR較健康人群增加明顯，并與呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關(guān)。

在本研究中，與對(duì)照組相比，NAFLD患者的血清MHR水平顯著增加，并隨著NAFLD病情的惡化而隨之上升。據(jù)筆者所知，這是首次開(kāi)展MHR與NAFLD的相關(guān)研究。其次，相關(guān)分析顯示，血清MHR水平與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與吸煙史、WBC、TG、FBG、ALT、AST及NAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明MHR涉及炎癥、糖脂代謝等多個(gè)方面，是一個(gè)綜合性指標(biāo),與Jialal等[15]、YIlmaz等[2]結(jié)論無(wú)明顯差異。再次，以性別分組，血清MHR水平存在性別差異，即男性高于女性，在對(duì)照組及NAFLD組內(nèi)比較也提示顯著差異，可能是由于男性多合并吸煙等不良嗜好，承擔(dān)的社會(huì)壓力較大，性激素對(duì)體脂分布的差異等造成的。最后，繪制ROC曲線分析MHR對(duì)NAFLD的診斷效能，結(jié)果表明MHR的ROC曲線下面積為0.846，敏感度為77.9%，特異度為74.3%，故一定程度上可用來(lái)區(qū)分對(duì)照組及NAFLD組。但MHR與NAFLD具體的機(jī)制仍未知曉，可能有以下可能：首先是慢性炎癥，眾所周知，全身循環(huán)系統(tǒng)的大多數(shù)促炎和氧化細(xì)胞因子來(lái)源于單核細(xì)胞[16]，而脂質(zhì)蓄積是NAFLD的基本特征，可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，隨之促炎細(xì)胞因子大量釋放，包括外周的單核細(xì)胞及其衍生的浸潤(rùn)型巨噬細(xì)胞，加速NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎的演變進(jìn)程[17]。同時(shí)，膽汁酸雙受體激活劑(INT-767)可通過(guò)介導(dǎo)單核細(xì)胞免疫表型的轉(zhuǎn)變，提高Ly6clow單核細(xì)胞的含量，從而減輕NAFLD的炎癥反應(yīng)[18]。其次是胰島素抵抗，它是NAFLD作用機(jī)制的首發(fā)環(huán)節(jié)。Glass等[19]研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體脂肪組織胰島素抵抗主要起源于單核細(xì)胞分化的M1促炎性巨噬細(xì)胞，慢性炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)。

本研究的局限性：(1)回顧性研究，未能證實(shí)NAFLD患者中MHR與其他炎性指標(biāo)的相關(guān)性；(2)無(wú)法確定MHR與其他有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量之間的因果關(guān)系。

總而言之，本研究首次發(fā)現(xiàn)，MHR水平在NAFLD患者中呈現(xiàn)異常，并與NAFLD的進(jìn)展密切相關(guān)。在今后NAFLD的實(shí)踐工作中，MHR有望作為一種價(jià)格低廉、易于測(cè)量及處理的指標(biāo)用來(lái)預(yù)測(cè)NAFLD，未來(lái)還需要更多大樣本研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王娟負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，論文撰寫(xiě)；王春宇參與數(shù)據(jù)收集；王迎春修改論文及最后定稿。