再次肝切除術(shù)與射頻消融治療亞洲復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者效果比較的Meta分析

李旻駿，鄧柱鑒，劉昊天，滕煜憲，霍榮瑞，梁秀妹，向邦德，黎樂群，鐘鑒宏

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽外科，廣西肝癌診療工程技術(shù)研究中心，南寧 530021

肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。對于復(fù)發(fā)性肝癌，臨床上常用的治療方法包括再次肝切除術(shù)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝移植、介入、靶向藥物治療等[2]。然而，目前國內(nèi)外肝癌診療指南均未對復(fù)發(fā)性肝癌提供具體的診療推薦。再次肝切除術(shù)和RFA屬于根治性治療方法，臨床應(yīng)用廣泛，文獻(xiàn)報道較多。但單個研究樣本量小，且研究間的結(jié)論不統(tǒng)一，臨床上對復(fù)發(fā)性肝癌的根治性治療方案尚存爭議。本文使用Meta分析的方法，客觀分析兩種治療措施對復(fù)發(fā)性肝癌的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索日期自建庫至2020年6月15日。英文檢索詞包括：recurrent、 recurrence、hepatocellular carcinoma、 liver cancer、hepatic resection、hepatectomy、resection、radiofrequency ablation等，中文檢索詞包括：復(fù)發(fā)、肝癌、肝細(xì)胞癌、手術(shù)、再次肝切除術(shù)、射頻消融等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究：比較再次肝切除術(shù)與RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊(duì)列研究，英文或中文發(fā)表。(2)患者：罹患原發(fā)性肝癌，接受首次肝切除術(shù)治療后，肝癌復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，且無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移。(3)干預(yù)措施：肝癌復(fù)發(fā)后，接受再次肝切除術(shù)或RFA治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：報道了總生存期(overall survival，OS)、無瘤生存期(recurrence-free survival，RFS)、圍手術(shù)期并發(fā)癥和圍手術(shù)期病死率中的任何一項(xiàng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)肝切除和RFA治療原發(fā)性肝癌、膽管細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移性肝癌的研究；(2)單組樣本量過小(<10例)或單臂研究；(3)未提供病例具體納入時間段的研究；(4)肝癌復(fù)發(fā)后，接受再次肝切除術(shù)或RFA治療前，接受其他的治療方案(如介入、靶向藥物等)。再次肝切除術(shù)或RFA治療后，序貫介入或其他治療措施，不在排除標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)。對于重復(fù)性發(fā)表的研究，僅納入樣本量最大的一項(xiàng)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 兩位評價者獨(dú)立檢索并提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取過程中若有分歧則通過雙方討論或詢問第3位評價者解決。提取的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)資料及臨床基線數(shù)據(jù)、OS、RFS、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。若原始文獻(xiàn)未詳細(xì)描述生存數(shù)據(jù)，則從其Kaplan-Meier生存曲線圖估算。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.4.1軟件(Cochrane協(xié)作組，牛津，英國)。采用從納入文獻(xiàn)提取的風(fēng)險比(HR)進(jìn)行OS和RFS的Meta分析。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的評估采用I2檢驗(yàn)。I2≥50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%時采用固定效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖估計發(fā)表偏倚。由于納入文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)存在一定的局限性，無法根據(jù)患者性別、腫瘤大小、腫瘤個數(shù)、腫瘤位置等進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 基線特點(diǎn) 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，18篇回顧性隊(duì)列研究[3-20]和2篇隨機(jī)對照試驗(yàn)[21-22]比較了再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的臨床療效與安全性，共2903例患者(圖1)。全部納入患者均來自亞洲國家，基線數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 納入研究的基線特點(diǎn)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 圍術(shù)期并發(fā)癥及病死率 15篇文獻(xiàn)[4,6-7,9-17,19,21-22]報道了再次肝切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為5.5%～68.2%，中位值為22.4%，常見并發(fā)癥包括肝功能不全、胸腔積液、腹水、膽瘺等。14篇文獻(xiàn)[4,6-7,9-10,12-17,19,21-22]報道了RFA的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為0～13%，中位值為3.3%，常見并發(fā)癥包括膽漏、腹腔出血等。16篇文獻(xiàn)[4,6-7,9-19,21-22]報道了再次肝切除術(shù)和RFA圍手術(shù)期病死率，其中6篇文獻(xiàn)[4,6,10,12,17,19]報道再次肝切除術(shù)組圍手術(shù)期病死率為1.3%～2.6%，中位值為2%，其余文獻(xiàn)報道發(fā)生率為0；僅1篇文獻(xiàn)[9]報道RFA圍手術(shù)期病死率為2.2%，其余文獻(xiàn)報道發(fā)生率為0(表2)。

2.3 RFA與肝切除術(shù)OS的比較 共有18篇研究[3-10,12-18,21-22]報道了OS(表2)。兩組患者術(shù)后1、3、5年中位OS分別為92.3%、66.3%、51.1%與91.4%、69.2%、39.9%。共有14篇研究[3-10,12,15,18-19,21-22]可提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計HR，各組間不存在異質(zhì)性(I2=0，P=0.77)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR= 0.89，95%CI：0.77～1.02，P=0.10)(圖2)。

圖2 再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌患者OS的比較

2.4 RFA與肝切除術(shù)RFS的比較 共有13篇研究[4,6,9-11,13,15-16,18-19,20-22]報道了RFS(表2)。兩組患者術(shù)后1、3、5年中位RFS分別為67.9%、48.3%、34.4%和57.5%、27.9%、14.0%。共有10篇研究[4,6,9-10,15,18-22]可提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計HR，各組間不存在異質(zhì)性(I2=0，P=0.53)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，再次肝切除術(shù)組患者的RFS顯著高于RFA組(HR=0.79，95%CI：0.72～0.87，P<0.001)(圖3)。

表2 納入患者的治療結(jié)局

2.5 發(fā)表偏倚 基于OS和RFSHR的漏斗圖提示，發(fā)表偏倚不明顯(圖4)。

圖4 再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌患者OS及RFSHR的發(fā)表偏倚分析

3 討論

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后長期生存的主要危險因素。對于復(fù)發(fā)性肝癌，目前臨床上以多學(xué)科綜合治療為主。肝移植能顯著提高復(fù)發(fā)性肝癌患者的RFS和遠(yuǎn)期生存率[23]，但肝移植適應(yīng)證嚴(yán)格、肝源匱乏和費(fèi)用昂貴等問題仍限制其廣泛的臨床應(yīng)用。此外，既往研究[24-25]表明再次肝切除術(shù)和RFA對復(fù)發(fā)性肝癌的療效均優(yōu)于介入。因此，針對肝內(nèi)復(fù)發(fā)性肝癌患者，再次肝切除術(shù)和RFA是目前較為理想的治療方案。有研究[3]認(rèn)為再次肝切除術(shù)是治療復(fù)發(fā)性肝癌的首選治療方案，即使患者的原發(fā)癌更具侵襲性，肝功能水平更差，肝癌復(fù)發(fā)后行再次肝切除術(shù)仍可以獲得與RFA相似的療效。梁惠宏等[14]的研究則發(fā)現(xiàn)，RFA治療復(fù)發(fā)性小肝癌的長期療效優(yōu)于再次肝切除術(shù)。因此，關(guān)于再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的選擇仍存在較大爭議。本研究通過Meta分析的方法，綜合評估再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的療效和安全性。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的OS無顯著性差異，但再次肝切除術(shù)組患者的RFS顯著高于RFA組。這一結(jié)論與肝切除術(shù)和RFA治療原發(fā)性肝癌的結(jié)果一致[26-27]。RFA組患者RFS偏低的原因可能是：(1)再次肝切除術(shù)能將復(fù)發(fā)腫瘤以及潛在的瘤周子灶及血管癌栓同時切除，減少腫瘤再次局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性；(2)RFA后部分患者的腫瘤消融不完全而需進(jìn)行二次消融或其他治療；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)主瘤旁的微小衛(wèi)星灶，導(dǎo)致消融不完全而引起肝癌再次復(fù)發(fā)。雖然RFA可用于治療直徑≤5 cm的肝癌，但目前認(rèn)為其最佳適應(yīng)證為直徑≤3 cm的小肝癌[28]。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，肝癌的直徑和數(shù)目是導(dǎo)致RFA消融不完全的主要因素，隨著肝癌直徑的增加，RFA的療效逐步下降。Livraghi等[30]的研究也表明RFA治療直徑3～5 cm的肝癌時完全消融率顯著降低，導(dǎo)致RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌后局部復(fù)發(fā)和早期復(fù)發(fā)的比例明顯升高。無論是原發(fā)性還是復(fù)發(fā)性肝癌，腫瘤直徑在3～5 cm時經(jīng)RFA治療后其RFS和遠(yuǎn)期生存率均低于再次肝切除術(shù)[21,31]。因此，在選擇復(fù)發(fā)性肝癌治療方案時，腫瘤直徑應(yīng)作為重要的參考指標(biāo)。

本研究中，在圍手術(shù)期并發(fā)癥方面，再次肝切除術(shù)組和RFA組患者的中位發(fā)生率分別為22.4%和3.3%，與原發(fā)性肝癌接受肝切除術(shù)或RFA治療后的并發(fā)癥發(fā)生率相似[32-33]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的安全性明顯優(yōu)于再次肝切除術(shù)。RFA組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及嚴(yán)重程度更低。雖然再次肝切除術(shù)能改善患者的遠(yuǎn)期生存率及RFS，但再次肝切除術(shù)的實(shí)施仍受諸多因素的限制，例如復(fù)發(fā)腫瘤的位置、數(shù)量以及肝硬化嚴(yán)重程度等。手術(shù)造成較大的創(chuàng)傷導(dǎo)致患者術(shù)后更容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，肝癌患者常伴有不同程度的肝硬化，無疑增加了手術(shù)的風(fēng)險，部分患者最終死于肝衰竭而非肝癌本身帶來的腫瘤負(fù)擔(dān)[32]。相比于再次肝切除術(shù)，RFA在超聲等影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下精準(zhǔn)地對復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)行消融，從而最大限度地避免正常肝組織的破壞。對于手術(shù)無法切除、無法耐受手術(shù)的患者亦可選擇RFA治療。此外，RFA還可聯(lián)合介入或無水酒精注射提高患者的OS和RFS[10,19]。RFA本身具有微創(chuàng)和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，肝癌再次復(fù)發(fā)后相當(dāng)一部分患者仍可及時接受RFA或其他治療[12]，從而獲得與再次肝切除相似的短期OS。

值得注意的是，本研究納入文獻(xiàn)中多數(shù)為回顧性研究，僅有2篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此本研究結(jié)論仍需更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。其次，再次肝切除術(shù)和RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的適應(yīng)證存在一定的區(qū)別。然而，本Meta分析納入的多數(shù)文獻(xiàn)均僅納入符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌，這些患者同時符合再次肝切除術(shù)和RFA的適應(yīng)證。最后，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)(甚至多次)比較常見，對于復(fù)發(fā)腫瘤的治療，多采取綜合治療方案(如介入、靶向、免疫治療等)，而非再次肝切除術(shù)或RFA等“單一”治療模式。因此，聯(lián)合治療方案可能影響本薈萃分析對患者OS的判斷。

總而言之，對于復(fù)發(fā)性肝癌的治療，再次肝切除術(shù)能提高患者RFS，RFA則具有安全性高的優(yōu)點(diǎn)。因此，在復(fù)發(fā)性肝癌患者的治療中應(yīng)遵循個體化和多學(xué)科治療原則，合理選擇治療方案。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李旻駿、鄧柱鑒、劉昊天、鐘鑒宏負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；鄧柱鑒、劉昊天、滕煜憲、梁秀妹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；霍榮瑞負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計；向邦德、黎樂群、鐘鑒宏負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。