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    恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎患者5年HBsAg與HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化

    2021-05-17 10:00:56吳鳳萍李妙羨王怡愷劉怡欣黨雙鎖
    臨床肝膽病雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:中位抗病毒基線

    吳鳳萍,李妙羨,王怡愷,魯 瑞,劉怡欣,黨雙鎖

    西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.感染科,b.檢驗(yàn)科,西安 710004

    恩替卡韋(ETV)可快速?gòu)?qiáng)效地抑制HBV復(fù)制,并且具有耐藥基因屏障高、安全性好等優(yōu)點(diǎn), 目前仍然是我國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南[1]推薦的治療慢性乙型肝炎(CHB)的一線藥物。本研究擬回顧性分析ETV長(zhǎng)療程抗病毒治療對(duì)CHB患者血清HBsAg和HBV DNA定量的影響。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 選取2012年1月—2020年8月在本院接受ETV單藥治療的CHB患者918例,其中初始ETV治療時(shí)HBeAg陽(yáng)性患者556例,HBeAg陰性患者362例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)在本院His系統(tǒng)中可查到完整的病例資料以及每次復(fù)診的化驗(yàn)單且堅(jiān)持隨訪者;(3)年齡18~80歲;(4)單用ETV[恩替卡韋片(博路定,中美上海施貴寶制藥有限)或恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾,正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)]治療≥5年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)單用ETV治療應(yīng)答不佳或發(fā)生耐藥而換用或加用其他核苷(酸)類似物(NAs)者;(2)在使用ETV治療前已使用過(guò)其他NAs或干擾素治療者;(3)合并其他肝病(如自身免疫性肝病、脂肪性肝病、代謝性肝病)或合并其他肝炎病毒(如HAV、HCV、HEV)感染者;(4)伴有肝硬化、肝癌或合并其他系統(tǒng)腫瘤者;(5)應(yīng)用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑治療者。

    1.2 觀察指標(biāo) 收集患者基線資料,比較HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性CHB患者在ETV抗病毒治療前及治療1、2、3、4、5年時(shí)的HBsAg水平與HBV DNA載量的變化情況,以及上述各時(shí)間點(diǎn)上CHB患者的HBsAg定量分布情況。

    1.3 檢測(cè)方法 血清HBV DNA采用熒光定量 PCR法檢測(cè),試劑購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因公司,儀器為COBAS TAQMAN和 COBAS AmpliPrep,最低檢測(cè)下限為1.0×102IU/ml。血清HBV標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),試劑購(gòu)自美國(guó)雅培公司,儀器為Architect i2000 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,最低檢測(cè)下限為0.05 IU/ml。

    1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批號(hào): 2020-922,患者均知情同意。

    2 結(jié)果

    2.1 基線特征 本研究共納入CHB患者918例,年齡18~74歲,平均(40.5± 11.6)歲,其中男性613例(66.8%),女性305例(33.2%)。初始HBeAg陽(yáng)性患者556例(60.6%),中位治療時(shí)間78.8(69.5~83.6)個(gè)月;HBeAg陰性患者362例(39.4%),中位治療時(shí)間75.5(66.3~82.7)個(gè)月。HBeAg陽(yáng)性患者除基線HBsAg水平和HBV DNA載量顯著高于HBeAg陰性患者外,其他基線資料2組患者間均衡可比(表1)。

    表1 患者的基線特征

    2.2 HBsAg的動(dòng)態(tài)變化 HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者隨著ETV治療時(shí)間的延長(zhǎng),HBsAg水平均呈逐漸下降趨勢(shì),組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為174.168、49.845,P值均<0.001)。此外,HBeAg陽(yáng)性患者在ETV治療基線、1年、2年、3年、4年、5年時(shí)的中位HBsAg水平始終高于HBeAg陰性患者(F=173.123,P<0.001)(表2)。

    表2 HBeAg陽(yáng)性和陰性CHB患者ETV治療5年血清HBsAg水平動(dòng)態(tài)變化

    對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者的基線HBsAg水平分別進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)不同基線HBsAg水平的HBeAg陽(yáng)性和陰性患者,使用ETV抗病毒治療后HBsAg水平均呈逐漸下降的趨勢(shì)(P值均<0.001)(表3、4)。

    表3 不同水平基線HBsAg的HBeAg陽(yáng)性患者HBsAg 水平的5年動(dòng)態(tài)變化

    此外,556例HBeAg陽(yáng)性患者從基線至ETV治療2年時(shí)的中位HBsAg年均下降6174.7(2355.7~10 603.7)IU/ml,治療3年至5年時(shí)的中位HBsAg年均下降水平為709.4(260.8~1673.1)IU/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-13.605,P<0.001)。362例HBeAg陰性患者基線至ETV治療2年時(shí)的中位HBsAg年均下降水平為603.2(107.8~1596.3)IU/ml,治療3年至5年時(shí)的中位HBsAg年均下降為166.9(34.7~341.7) IU/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.950,P<0.001)。上述數(shù)據(jù)表明HBeAg陽(yáng)性和陰性患者隨著ETV的治療,血清HBsAg的下降均呈現(xiàn)出“先快后慢” 的趨勢(shì),即ETV治療前兩年的平均HBsAg下降速率顯著大于后3年的平均下降速率。

    2.3 不同治療時(shí)間點(diǎn)HBsAg分布情況 總體而言,HBsAg水平在<1500 IU/ml以內(nèi)的各區(qū)段累計(jì)百分比隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)均呈上升趨勢(shì)。ETV抗病毒治療1、2、3、4、5年,HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為 0.1%(1/918)、0.9%(8/918)、1.5%(14/918)、2.4%(22/918)和3.6%(33/918),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=40.248,P<0.001)。ETV抗病毒治療1、2、3、4、5年,HBsAg<200 IU/ml的患者比例分別為5.9 %(54/918)、9.4 %(86/918)、12.4%(114/918)、17.1%(157/918)和23.9%(219/918),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=152.135,P<0.001);HBsAg < 1000 IU/ml的患者比例分別為18.3 % (168/918)、26.7 %(245/918)、35.1%(322/918)、45.2%(415/918)和57.0%(523/918),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=366.349,P<0.001);HBsAg<1500 IU/ml的患者比例分別為22.2 % (204/918)、33.9%(311/918)、46.7%(429/918)、54.1%(497/918)和67.3%(618/918),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=455.425,P<0.001)(圖1)。

    圖1 HBsAg不同區(qū)段累計(jì)百分比隨治療時(shí)間的變化

    表4 不同水平基線HBsAg的HBeAg陰性患者HBsAg 水平的5年動(dòng)態(tài)變化

    ETV抗病毒治療1、2、3、4、5年時(shí),HBeAg陰性患者HBsAg<200 IU/ml、<1000 IU/ml、<1500 IU/ml的患者比例均高于HBeAg陽(yáng)性患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表5)。

    表5 不同時(shí)間點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg 陰性CHB患者的HBsAg分布

    2.4 HBeAg陽(yáng)性患者的HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 556例HBeAg陽(yáng)性患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)均呈上升趨勢(shì)。ETV治療1、2、3、4、5年時(shí)的HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為28.4%(158/556)、32.6%(181/556)、40.3%(224/556)、49.1%(273/556)、57.4%(319/556)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為22.5%(125/556)、26.7%(148/556)、31.7%(176/556)、37.4%(208/556)、43.9%(244/556)。

    2.5 HBV DNA動(dòng)態(tài)變化 556例HBeAg陽(yáng)性患者的基線HBV DNA載量為(6.7±1.7)log10IU/ml,362例HBeAg陰性患者的基線HBV DNA載量為(4.9±1.4)log10IU/ml。ETV治療1年時(shí),HBeAg陽(yáng)性與陰性患者血清HBV DNA水平分別為(3.7 ± 0.6)log10IU/ml、3.3 ± 0.9 log10IU/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.155,P<0.001);HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率分別為73.0%(406/556)和95.0%(344/362),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=71.013,P<0.001)。ETV治療2、3、4、5年時(shí)兩組患者的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均為100.0%(圖2)。

    圖2 各時(shí)間點(diǎn)上的HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率

    3 討論

    雖然目前關(guān)于ETV治療CHB患者療效的研究報(bào)道較多,但這些研究缺乏長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察的數(shù)據(jù),并且較少有研究關(guān)注ETV長(zhǎng)期治療對(duì)血清HBsAg動(dòng)態(tài)變化的影響[2-3]。本研究通過(guò)對(duì)918例單用ETV治療滿5年的CHB患者的血清HBsAg和HBV DNA水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析,發(fā)現(xiàn)隨著ETV的治療,血清HBsAg和HBV DNA水平均呈下降趨勢(shì),與Xu等[4]、Seto等[5]和范新星等[6]研究結(jié)果相一致,從而進(jìn)一步證實(shí)了ETV良好的抗病毒效果。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性患者在治療基線及使用ETV治療的過(guò)程中其血清HBsAg水平始終高于HBeAg陰性患者,這一結(jié)論與之前的研究報(bào)道相一致[7-9]。既往研究[10-11]發(fā)現(xiàn)在慢性HBV感染的自然史中,患者血清HBsAg和HBV DNA的變化規(guī)律為:HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染期(既往所稱的“免疫耐受期”)的HBsAg和HBV DNA水平是最高的,其次是HBeAg陽(yáng)性CHB階段(即“免疫清除期”),隨著自然病程由HBeAg陽(yáng)性階段向HBeAg陰性階段轉(zhuǎn)換, 血清HBsAg和HBV DNA水平可自然下降。因此,這一規(guī)律很好地解釋了本研究中所觀察到的HBeAg陽(yáng)性患者的基線HBsAg和HBV DNA水平均高于HBeAg陰性患者的現(xiàn)象。而在使用ETV治療的過(guò)程中,HBeAg陽(yáng)性患者的HBsAg水平始終高于HBeAg陰性患者,可能與HBeAg陽(yáng)性患者的基線HBsAg水平高有關(guān)。

    既往研究[12]顯示CHB患者采用NAs抗病毒治療,血清HBsAg水平的下降呈現(xiàn)出快速下降期和緩慢下降期兩個(gè)階段,這一理論在本研究使用ETV長(zhǎng)療程抗病毒治療的患者中得到了進(jìn)一步證實(shí)。然而,關(guān)于HBsAg的快速下降期和緩慢下降期在抗病毒治療中的確切發(fā)生時(shí)間,目前尚無(wú)較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。一些研究顯示HBsAg的快速下降主要發(fā)生在抗病毒治療的前24周內(nèi),而過(guò)了此階段,其下降速度會(huì)明顯放緩。Seto等[13]通過(guò)觀察CHB患者使用替諾福韋酯治療3年HBsAg的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn),TDF治療第1年的HBsAg下降速度明顯快于第2年和第3年。而本研究發(fā)現(xiàn),使用ETV治療5年,無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或陰性患者,前2年的HBsAg年均下降速度均快于后3年的下降速度。本研究結(jié)果與既往的研究結(jié)果存在差異,這可能與患者所使用的抗病毒藥物不同有關(guān)??傊鲜鲞@些研究結(jié)果均表明使用NAs抗病毒治療,血清HBsAg 的下降呈現(xiàn)出“先快后慢”的特點(diǎn)。這種特點(diǎn)的形成機(jī)制可能為:NAs快速有效地抑制了HBV DNA的復(fù)制,使經(jīng)由HBV DNA復(fù)制而新合成的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)減少,因此以cccDNA為模板轉(zhuǎn)錄、合成的HBsAg減少,因而表現(xiàn)為血清HBsAg的快速下降。但NAs治療只能影響cccDNA 池的回補(bǔ),并不直接靶向作用于細(xì)胞核內(nèi)既有的cccDNA池,因此當(dāng)HBV DNA被持續(xù)抑制后,肝細(xì)胞核內(nèi)的既有cccDNA池只能通過(guò)回補(bǔ)不足而被緩慢耗竭[14]。因而,隨著抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng),血清HBsAg呈現(xiàn)出緩慢下降的趨勢(shì)。此外,本研究為回顧性研究且納入的患者均為ETV應(yīng)答良好且未發(fā)生耐藥的患者,因而HBeAg陽(yáng)性患者和陰性患者在治療2年、3年、4年、5年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均為100%。

    2019年《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(shí)》[15]將HBsAg定量<1500 IU/ml視為NAs經(jīng)治CHB患者序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)治療從而實(shí)現(xiàn)臨床治愈的理想閾值。本研究發(fā)現(xiàn)使用ETV治療5年時(shí),HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者血清HBsAg<1500 IU/ml的比例分別高達(dá) 61.3%和76.5%,這與周友乾等[16]的研究結(jié)果相似,表明使用ETV治療5年,大多數(shù)患者都可能成為PEG-IFNα治療的潛在優(yōu)勢(shì)患者,有望通過(guò)PEG-IFNα 治療而實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

    總之,HBeAg陽(yáng)性和陰性CHB患者血清HBsAg與HBV DNA定量均隨著ETV治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸下降。使用ETV治療5年,大部分患者可達(dá)到HBsAg<1500 IU/ml而成為PEG-IFNα治療的潛在優(yōu)勢(shì)患者。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:吳風(fēng)萍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料收集、分析,撰寫論文;李妙羨參與收集資料;王怡愷、魯瑞、劉怡欣參與收集數(shù)據(jù),修改論文;黨雙鎖負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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