慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治療有益于預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生

賈紅宇，劉克洲

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科，傳染病國家重點實驗室，杭州 310003

目前，美國肝病學(xué)會(AASLD)[1]、歐洲肝病學(xué)會(EASL)[2]和亞太肝病學(xué)會(APASL)[3]以及我國2019年版乙型肝炎指南[4]對免疫耐受期的定義及其抗病毒需求存在一定的差別，如反映肝功能的生化指標(biāo)——ALT的正常值上限(ULN)存在差異。各指南多主張對于有肝硬化客觀依據(jù)的患者，無論ALT水平和HBeAg狀態(tài)如何，只要檢測到HBV DNA，均建議行抗病毒治療。免疫耐受期抗病毒治療的適應(yīng)證通常主要基于以下3個標(biāo)準(zhǔn)的組合：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和肝病嚴(yán)重程度(通過臨床肝活檢或無創(chuàng)診斷方法進行評估)。此外還應(yīng)考慮年齡、健康狀況、HCC或肝硬化家族史以及肝外表現(xiàn)(國內(nèi)外指南對免疫耐受期的定義及其抗病毒需求詳見附錄1)。

除了各大指南的有關(guān)論述外，國內(nèi)外還有許多臨床研究推薦和支持對HBV感染免疫耐受期患者行抗病毒治療。

1 血清ALT水平持續(xù)正常的慢性HBV感染者，存在明顯的炎癥和/或纖維化等肝組織病理學(xué)變化

一項來自印度尼西亞的前瞻性研究[7]發(fā)現(xiàn)，ALT≤2×ULN且HBV DNA高載量的145例慢性乙型肝炎(CHB)患者中有59.3%伴有嚴(yán)重的炎性壞死(A2～3)，62.1%伴有明顯的纖維化(F2～4)。其中，35例處于免疫耐受期的患者中有24例(68.6%)發(fā)生了明顯的肝纖維化(F2～F4)。韓國的一項前瞻性研究[8]顯示，在2003年1月—2006年6月收集的105例HBV DNA>105拷貝/ml且血清ALT水平持續(xù)正?；蚵杂猩叩腃HB患者中，有63例(60%)觀察到明顯的纖維化(F2～4)，并且在65例(61.9%)中發(fā)現(xiàn)了顯著的組織學(xué)變化(A2～3)。研究者認(rèn)為CHB基因C型、高病毒載量、ALT≤2×ULN患者肝活檢可見明顯肝組織病變，應(yīng)考慮抗病毒治療。一項來自歐洲為期19年的回顧性分析[9]顯示，ALT正常的39例CHB患者中，肝纖維化(F≥2)占36%，肝硬化占18%，27%存在顯著的炎癥(G≥2)。此外還發(fā)現(xiàn)ALT正常和升高的患者在肝纖維化和肝硬化的發(fā)生頻率方面沒有差異。研究者認(rèn)為，ALT正常的慢性HBV感染者常發(fā)生明顯的肝纖維化或肝硬化，因此，應(yīng)對其行肝活檢或肝硬度測定，以確定肝纖維化的分期。

2 慢性HBV感染免疫耐受期患者存在HBV DNA整合、克隆性肝細(xì)胞擴增、肝組織中的HBsAg和HBcAg的表達(dá)以及HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答

Mason等[10]檢測了26例年輕(14～39歲)慢性HBV感染者不同疾病階段的HBV特異性T淋巴細(xì)胞，HBV DNA整合以及克隆性肝細(xì)胞擴增的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中免疫耐受期患者和HBeAg陽性、HBeAg陰性的CHB患者一樣，HBV DNA發(fā)生大量整合，肝細(xì)胞大量擴增，這表明HCC的發(fā)生可能在感染的早期就已經(jīng)開始。另外免疫耐受期患者的外周血HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)水平與免疫活動期的患者相當(dāng)，這表明感染HBV的肝細(xì)胞可能是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷的靶標(biāo)。

3 慢性HBV感染免疫耐受期患者發(fā)生HCC、肝硬化以及HBV相關(guān)疾病的風(fēng)險高

韓國一項為期13年的隊列研究[11]，納入基線HBeAg陽性、沒有肝硬化證據(jù)、HBV DNA≥2×104的患者。免疫耐受期定義為基線ALT<1×ULN，1年內(nèi)無轉(zhuǎn)化，共收集413例；免疫活動期定義為基線ALT>2×ULN，1年內(nèi)接受過口服核苷(酸)類似物治療，共收集1497例。多因素分析結(jié)果顯示，未接受抗病毒治療的免疫耐受期患者比接受治療的免疫清除期患者有更高的HCC發(fā)生風(fēng)險，5年的HCC發(fā)生率為4.2% vs 1.6%，10年的HCC發(fā)生率是12.7% vs 6.1%(P=0.001)；前者比后者有更高的病死率或肝移植率，5年的病死率或肝移植率為1.9% vs 0.8%，10年的病死率或肝移植率為9.7% vs 3.4%(P<0.001)。因此，免疫耐受期患者選擇早期抗病毒治療有更好的預(yù)后。

4 免疫耐受期兒童患者抗病毒治療后應(yīng)答情況良好

來自解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的一項隨機對照研究[12]顯示，69例2～16歲兒童免疫耐受期患者，按照2∶1隨機分為干擾素α治療組(干擾素α單藥或干擾素α序貫/聯(lián)合核苷類似物治療)和未治療組。治療終點(96周)時干擾素α治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率均顯著高于未治療組(73.91% vs 0，32.6% vs 4.35%，21.74% vs 0)。所有患者均未觀察到嚴(yán)重不良事件。印度研究團隊的一項研究[13]也驗證了同樣的結(jié)果，28例兒童免疫耐受期患者行抗病毒治療(核苷類似物序貫/聯(lián)合干擾素α)與未經(jīng)治療的34例兒童患者比較，結(jié)果顯示治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于未治療組(39.3% vs 5.9%)，HBsAg清除率也高于后者(21.4% vs 0)，治療組所有患者均獲得了病毒學(xué)抑制。

5 免疫耐受期患者抗病毒治療具有更好的成本效益

一項從免疫耐受期開始抗病毒治療(治療組)與將治療推遲到活動性肝炎階段(未治療組)的20歲以上CHB患者成本效益的比較研究[14]顯示，治療組(恩替卡韋或替諾福韋)的增值成本效益比(ICER)為16 516美元/生命質(zhì)量年，未治療組的年HCC發(fā)生率為0.73%。從社會角度考慮過早死亡造成的生產(chǎn)力損失，如果HCC風(fēng)險≥0.43%，治療組極具成本效益，并且占優(yōu)勢地位(ICER<0)，這表明在免疫耐受期開始抗病毒治療比推遲到活動性肝炎階段開始治療具有更好的成本效益。隨著核苷(酸)類似物的成本在未來幾年內(nèi)下降，免疫耐受期治療的成本效益將得到進一步提高。

我國慢性HBV感染者約8600萬例，免疫耐受期患者人群約1584萬例[15-16]，對免疫耐受者行抗病毒治療是有益的觀點已受重視，近年美國專家[17]也提出對有肝病活動性/進展性證據(jù)(依據(jù)肝活檢或非侵入性試驗)的灰區(qū)患者以及年齡>40歲仍處于免疫耐受期的患者可擴大進行抗病毒治療。免疫耐受者如未作抗病毒治療，隨著年齡增長可能發(fā)生肝纖維化，其中發(fā)生肝硬化、HCC的危險度很高，而且“非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)”中許多人都超過30歲，雖定義為“免疫耐受”，實際上肝臟已有不同程度的損害，并且我國HBV感染者中許多是基因C型，易發(fā)展為肝硬化及HCC，因此筆者認(rèn)為免疫耐受期患者有必要早日抗病毒治療，預(yù)防肝硬化及HCC的發(fā)生。

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