非透析慢性腎臟病患者血PTH 水平與左心室肥厚的關(guān)系*

王 榮，沈良蘭，王小平

（南通大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇226001）

目前慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)成為世界性的公共衛(wèi)生問題，估計目前我國CKD 患者超過1億，且患病率仍在不斷提高[1]。研究表明，大約有超過70%的透析患者在開始透析時已出現(xiàn)左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)和左室功能減退，超過50%的CKD 患者在需要透析之前即出現(xiàn)LVH[2]。CKD 患者心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)患病率的增加既來自傳統(tǒng)(經(jīng)典)危險因素，也來自非傳統(tǒng)(CKD 相關(guān))危險因素。高甲狀旁腺激素(PTH)是CVD 非傳統(tǒng)危險因素，過去認為PTH 通過升高血鈣和增加環(huán)磷酸腺苷活性對心肌細胞起到正性變力和變時效應(yīng)，近年來有專家提出PTH 與CVD 相關(guān)可能是由于心肌細胞和血管細胞膜上存在PTH 特異性受體，成為PTH 靶細胞，繼而引起心臟改變[3]。本研究選取2019年6月—12月在我院住院治療的122 例慢性腎臟病非透析患者，評估患者PTH 與LVH 之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 慢性腎臟病非透析患者122 例，其中男性83 例，女性39 例，平均年齡62.39±13.74 歲。根據(jù)超聲心動圖中左心室舒張期內(nèi)徑(LVDd)、左心室收縮期內(nèi)徑(LVDs)、室間隔厚度(IVST)、左室舒張期后壁厚度(LVPTW)、射血分數(shù)(EF)等指標，計算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。LVMI=左心室心肌質(zhì)量(LVM)/體表面積(BSA)。LVM=1.04×[(LVDd +IVST + LVPTW)3-LVDd3]-13.6。BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529。LVH 標準:男性LVMI＞115 g/m2，女性LVMI＞95 g/m2[4]。根據(jù)LVMI 水平，將122 例患者分為左心室肥厚組100 例和無左心室肥厚組22 例。CKD 診斷標準[5]:腎臟病進程≥3個月，對健康產(chǎn)生影響的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，包括以下條件之一:腎小球濾過率(GFR)≤60 mL/min·1.73 m2；白蛋白尿(AER＞30 mg/24 h，ACR＞30 mg/g)；尿沉渣異常；小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)異常或其他功能異常；組織學檢測到的異常；影像學異常。排除標準:(1)先天性心臟病、冠心病、嚴重心臟瓣膜病、風濕性心臟病、嚴重心力衰竭、腦出血、腦梗死等；(2)近3個月發(fā)生急性感染、創(chuàng)傷、手術(shù)者；(3)自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾??；(4)常年高原生活者；(5)惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄所有患者相關(guān)臨床資料，包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等。實驗室檢查指標包括紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(PTH)。所有患者超聲心動圖檢查在本院由同一醫(yī)師完成，使用心血管高端彩超機(美國GE VIVID-E9)。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以±s表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)表示，組間或組內(nèi)比較采用t檢驗；相關(guān)性檢驗采用Pearson 相關(guān)分析；分析左心室肥厚獨立相關(guān)因素采用多因素Logistic 回歸，采用ROC 曲線計算PTH 對LVH 的預(yù)測效應(yīng)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)臨床特征比較 左心室肥厚組收縮壓、合并高血壓、血磷、血PTH 水平高于無左心室肥厚組，RBC、Hb、TC、LDL、GFR、血Ca 水平低于無左心室肥厚組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 左心室肥厚危險因素分析 多因素Logistic 回歸分析表明，血PTH 值(P=0.039)、收縮壓(P=0.01)均為慢性腎臟病非透析患者合并左心室肥厚的危險因素。見表2。

表2 左心室肥厚相關(guān)危險因素Logistic 回歸分析

2.3 血PTH 值預(yù)測左心室肥厚價值 以血PTH 值預(yù)測左心室肥厚的ROC 曲線下面積為0.776，界值為44.1 pg/mL，95%置信區(qū)間為0.671～0.881，敏感度80.50%，特異度66.7%(P＜0.001)。見圖1。

圖1 血PTH 預(yù)測CKD 患者合并左心室肥厚的ROC 曲線

3 討論

CKD 患者常合并以LVH 和纖維化增加為特征的心臟重塑性改變，流行病學研究表明，CKD 患者在腎病早期就會發(fā)展為LVH[6]。傳統(tǒng)的心血管危險因素包括血脂異常，高血壓，吸煙，糖尿病，肥胖和缺乏運動，非傳統(tǒng)因素包括貧血，炎癥，脂質(zhì)和代謝紊亂，氧化應(yīng)激，礦物質(zhì)水平、腎素-血管緊張素系統(tǒng)紊亂和尿毒癥毒素等在心臟重構(gòu)中也起到重要作用，直接或間接增加CKD 患者發(fā)生CVD 的風險[6]。

本研究結(jié)果顯示，左心室肥厚組與非左心室肥厚組收縮壓、RBC、Hb、TG、LDL、GFR、血Ca、血P 比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，在國內(nèi)外多項研究中已得到證實。血壓與心肌肥厚的關(guān)聯(lián)早已被廣泛認知，通常認為左室肥厚是對與高血壓相關(guān)的壓力和容量超負荷的慢性適應(yīng)性表現(xiàn)，也有學者認為高血壓通過其他途徑，如內(nèi)皮功能障礙釋放微血管收縮劑內(nèi)皮素和其他促炎物質(zhì)，促進心臟肥大[7]，本文結(jié)果也提示收縮壓水平為未進入透析階段的CKD 患者合并左心室肥厚的危險因素。貧血促進心肌肥厚與貧血導(dǎo)致的心輸出量增加、刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)或相對心肌缺血相關(guān)[8]，CKD 患者貧血與LVH的關(guān)聯(lián)更加顯著[9]。流行病學研究表明，慢性腎臟病、貧血和心臟疾病形成惡性循環(huán)，相互作用，相互促進[10]。我們發(fā)現(xiàn)，血脂、鈣磷水平與LVH 也有相關(guān)性。GóMEZ-CRISóSTOMO 等[11]動物實驗證實，血脂通過影響動脈粥樣硬化進程參與大鼠心肌肥厚的病生過程。ZHOU 等[12]證實礦物質(zhì)水平與左心室肥大有關(guān)，控制血清鈣、磷水平能有效改善心臟疾病預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，左室肥厚組血PTH 水平明顯高于非左室肥厚組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，多因素Logistics 回歸分析發(fā)現(xiàn)PTH 是LVH 的獨立危險因素，PTH 水平預(yù)測CKD 患者合并LVH 的ROC曲線下面積為0.776，界值取44.1 pg/mL，95%置信區(qū)間為0.671～0.881，敏感度為80.50%，特異度為66.7%(P＜0.001)。表明血PTH 水平對非透析CKD患者合并LVH 有很好的診斷價值和預(yù)測價值。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者合并LVH 與PTH 存在相關(guān)性，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進伴左心室肥厚可能是一個預(yù)后不良指標[13]。AL-HILALI 等[14]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的PTH 與LVMI 呈正相關(guān)。一項薈萃分析報告，甲狀旁腺切除術(shù)后，患者左心室心肌質(zhì)量較前下降[15]。

PTH 是重要的全身鈣調(diào)節(jié)激素，是骨礦物質(zhì)平衡的重要調(diào)節(jié)因子，PTH184 通過其前34個氨基酸與PTH 受體相互作用發(fā)揮生物學效應(yīng)[16]。CKD 患者常并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，表現(xiàn)為腎臟1，25 二羥基維生素D3生成減少，血清鈣水平下降，高磷血癥、PTH 水平及血清成纖維細胞生長因子23(FGF-23)升高[16]。甲狀旁腺素不僅在調(diào)節(jié)骨、腎、腸代謝中起重要作用，而且對心臟也有影響，多種心血管疾病，如高血壓、瓣膜鈣化病和心力衰竭與甲狀旁腺素紊亂有關(guān)[17]。繼發(fā)性甲旁亢患者死亡率的增加，多源于心血管并發(fā)癥，如心衰、高血壓、中風或LVH[18]。

目前關(guān)于PTH 引起LVH 機制的研究較多。(1)PTH 作用于心肌細胞PTH 受體，激活蛋白激酶C(PKC)途徑，促使心肌細胞內(nèi)原癌基因表達上升，引起心肌細胞內(nèi)蛋白合成增加，同時抑制β-腎上腺素受體介導(dǎo)的效應(yīng)來影響心肌細胞的收縮功能[19]。(2)CKD 患者高水平FGF-23 與左心室肥厚及死亡率有關(guān)，PTH 可能通過增加FGF-23 的合成，啟動心肌間質(zhì)纖維化，間接誘導(dǎo)心肌肥厚[20]。(3)PTH 可能通過RAS 系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ?qū)е滦募〖毎蚀螅阝}依賴的信號通路中，血管緊張素Ⅱ通過延長動作電位，使心肌細胞內(nèi)Ca2+水平升高，激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ，促進心肌肥厚的發(fā)展[21]。(4)PTH 升高導(dǎo)致高磷血癥，鈣磷代謝紊亂誘導(dǎo)動脈粥樣硬化，從而直接和間接增加心血管疾病風險[22]。高PTH 通過增加細胞內(nèi)Ca2+，參與線粒體功能和三磷酸腺苷(ATP)過程，引起氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，最終導(dǎo)致心肌細胞壞死[23]。(5)甲狀旁腺功能亢進可能與內(nèi)皮功能障礙繼發(fā)心肌肥厚相關(guān)。在CKD 大鼠模型實驗研究中，以超生理學速率持續(xù)輸注人PTH134，大鼠出現(xiàn)明顯的心肌肥大和纖維化，考慮與心肌氧化應(yīng)激和炎癥標志物的高表達有關(guān)[24]。

綜上所述，高PTH 水平是非透析慢性腎臟病患者左心室肥厚的獨立危險因素，血PTH 水平對非透析CKD 患者合并LVH 有良好的診斷價值和預(yù)測價值。本研究樣本量較少，仍需進一步分組細化，研究不同因素聯(lián)合PTH 對心肌的影響。