2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者尿液CIB 1與血清pro-BNP 水平及其相關(guān)性分析

李維丹，劉志遠(yuǎn)

（1 南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南473000；2 南陽(yáng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科）

心力衰竭是心室充盈與射血受損導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積或動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起循環(huán)障礙的臨床癥候群[1]。2型糖尿病常合并心血管疾病，2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的主要病理為胰島素代謝紊亂導(dǎo)致血糖持續(xù)增高，引起蛋白激酶Cβ 增加，減少心肌血供，進(jìn)而形成心力衰竭，導(dǎo)致患者死亡率增加[2]。B型腦利鈉肽(BNP)是一種來(lái)源于心室的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，可作為輔助診斷心血管疾病的重要指標(biāo)。B型腦利鈉肽前體(pro-BNP)由心室合成并分泌，對(duì)診斷心力衰竭具有重要意義[3]。鈣整合素結(jié)合蛋白1(CIB 1)可通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖遷移及血管再生過(guò)程，目前研究主要集中在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的表達(dá)及作用機(jī)制[4-5]。本研究選取2016年4月—2019年1月我院診治的85例2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者，探究尿CIB 1 與血清pro-BNP 水平相關(guān)性及其與患者心功能指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者85例為觀察組，其中男性41 例，女性44 例；年齡51～80 歲，平均61.12±5.59 歲；病程1～3年，平均1.25±0.16年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.67±3.02 kg/m2，空腹血糖10.12±4.38 mmol/L，糖化血紅蛋白(11.02±2.64)%，總膽固醇5.22±0.23 mmol/L，低密度脂蛋白1.92±0.71 mmol/L；根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]:Ⅱ級(jí)27 例，Ⅲ級(jí)29 例，Ⅳ級(jí)29例。另選取心功能正常的2型糖尿病患者85 例為對(duì)照組，其中男性39 例，女性46 例；年齡52～81 歲，平均60.28±7.76 歲；病程2～4年，平均2.12±0.27年；BMI 24.31±2.65 kg/m2，空腹血糖9.78±2.21 mmol/L，糖化血紅蛋白(8.36±2.23)%，總膽固醇4.98±0.23 mmol/L，低密度脂蛋白1.95±0.62 mmol/L；兩組性別、年齡、BMI、空腹血糖、低密度脂蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組糖化血紅蛋白及總膽固醇高于對(duì)照組，病程短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2型糖尿病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，心力衰竭患者符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)非心梗、缺血性心肌病或瓣膜病變等引起的心衰者；(3)入院前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行大手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝腎功能嚴(yán)重受損者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重感染、代謝紊亂、分泌等疾病、自身免疫性疾病者；(4)嚴(yán)重心律失常者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平檢測(cè):取患者清晨中段尿20 mL，置于4 ℃離心機(jī)，12000r/min，10 min，吸取上清液1 mL 分裝，置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)尿液CIB 1，嚴(yán)格按照試劑盒(美國(guó)R & D 公司)說(shuō)明書操作。抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心20 min 取血清。采用電化學(xué)發(fā)光法，Roche Elecsys 2010 儀器測(cè)定血清pro-BNP，嚴(yán)格按照診斷試劑盒(美國(guó)羅氏公司)說(shuō)明書操作。尿CIB 1 正常范圍0.89±0.22 μg/L，血清pro-BNP 正常范圍35.67±11.24 ng/L。

1.2.2 心臟彩色多普勒超聲檢查:采用多功能彩色大多普勒診斷儀(美國(guó)飛利浦HSo-920)檢測(cè)患者右心房直徑(RAD)、左心房直徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末直徑(LVEDD)及左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 法，相關(guān)系數(shù)r＜0.09 為無(wú)相關(guān)性，0.1＜r≤0.3 為弱相關(guān)，0.3＜r≤0.5 為中等相關(guān)，r＞0.5 為強(qiáng)相關(guān)；采用Logistic 回歸分析2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的影響因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平比較 觀察組尿CIB 1 為3.59±0.17 μg/L，血清pro-BNP 為556.28±123.57 ng/L，分別高于對(duì)照組的1.25±0.13 μg/L 和55.67±12.64 ng/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 不同心功能分級(jí)患者尿CIB 1 及血清pro-BNP水平比較 觀察組患者隨著心功能分級(jí)增加，尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平隨之增加，組間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同心功能分級(jí)患者尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平比較

2.3 尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平與心功能指標(biāo)相關(guān)性 觀察組患者尿CIB 1、血清pro-BNP 水平與LAD、RAD、LVESD 及LVEDD 呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，均為中等相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 尿CIB 1、血清pro-BNP 水平與心功能指標(biāo)相關(guān)性

2.4 尿CIB 1 與血清pro-BNP 水平相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析顯示，CIB 1 與pro-BNP 水平呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。見圖1。

圖1 尿CIB 1 表達(dá)水平與血清pro-BNP 水平的相關(guān)性分析

2.5 影響2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的多因素分析 將可能影響2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic 多因素分析，結(jié)果顯示糖尿病病程、空腹血糖、pro-BNP、CIB 1 均為影響2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的多因素分析

3 討論

2型糖尿病可引發(fā)內(nèi)分泌紊亂和代謝異常，同時(shí)可引起動(dòng)脈粥樣硬化及微血管疾病[9]。2型糖尿病易導(dǎo)致患者發(fā)生心肌能量代謝異常或心肌梗死，甚至心力衰竭，預(yù)后差、死亡率較高[10]。研究顯示，心肌病、炎癥反應(yīng)、血管緊張素Ⅱ?qū)е路蚀笮募〖?xì)胞微管變化等均是2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)因素[11]。目前對(duì)炎癥反應(yīng)相關(guān)危險(xiǎn)因素研究較多，但并不能更好預(yù)測(cè)患者病變程度，因而需進(jìn)一步尋找新的致病因子預(yù)測(cè)2型糖尿病并發(fā)心力衰竭的發(fā)生[12]。研究表明，鈣結(jié)合蛋白在調(diào)節(jié)心臟收縮力及心臟信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)心功能[13]。BNP 和NT-proBNP 均可作為診斷心血管疾病的指標(biāo)，但關(guān)于血清pro-BNP 水平與心力衰竭的相關(guān)性研究較少[14]。

CIB 1 序列包含蛋白激酶C 磷酸化及酪氨酸激酶磷酸化位點(diǎn)，蛋白結(jié)構(gòu)中含有EF 手型結(jié)構(gòu)域，鈣離子濃度升高時(shí)可激活鈣信號(hào)載體，并促使EF 手型結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變形成Ca+-CIB 1 復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生物功能，同時(shí)CIB 1 可通過(guò)與靶蛋白結(jié)合而調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣濃度[15]。相關(guān)研究表明，CIB 1 與蛋白激酶D2(PKD2)相互作用，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)或促使缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲及血管發(fā)生[16]。血管去整合素-金屬蛋白酶17 可調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心血管肥厚，且去整合素可被整合素特異性識(shí)別并吸附，從而參與調(diào)控過(guò)程[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者尿CIB 1 水平高于對(duì)照組，并隨著心功能等級(jí)上升而增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者尿CIB 1 表達(dá)水平較高，其水平與心功能分級(jí)有關(guān)，可反映疾病嚴(yán)重程度。本研究還發(fā)現(xiàn)尿CIB 1 水平與LAD、RAD、LVESD、LVEDD 呈正相關(guān)，與LVEF 呈負(fù)相關(guān)，提示尿液CIB1 水平可作為早期診斷2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的指標(biāo)。

研究表明，NT-proBNP 是目前評(píng)估心力衰竭及預(yù)后的重要指標(biāo)，與患者心功能狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18]。血清pro-BNP 水平升高可增加心房血液輸出量，減少心室容量，減緩心室重構(gòu)，可作為臨床診斷急性心力衰竭的重要生物標(biāo)志物[19]。最新研究表明，血漿pro-BNP 水平可隨肺部血流動(dòng)力學(xué)而長(zhǎng)期變化，可作為診斷肺動(dòng)脈高壓的生物標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清pro-BNP 水平高于對(duì)照組，并隨著心功能等級(jí)上升而增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示血清pro-BNP 與2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭相關(guān)，并可作為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。觀察組血清pro-BNP 水平與LAD、RAD、LVESD、LVEDD 呈正相關(guān)，而與LVEF 呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清pro-BNP 水平可反映患者心功能狀態(tài)。Pearson 相關(guān)性分析顯示，CIB 1 與pro-BNP 水平正相關(guān)，提示CIB1 及pro-BNP 水平均可用于評(píng)估心力衰竭狀態(tài)。Logistic 多因素分析顯示，糖尿病病程、空腹血糖、pro-BNP 和CIB 1 均為影響2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，2型糖尿病并發(fā)心力衰竭患者尿液CIB 1 及血清pro-BNP 水平增高，二者呈正相關(guān)，并與心功能分級(jí)及心功能指標(biāo)密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)尿液CIB 1 和血清pro-BNP 可作為2型糖尿病并發(fā)心力衰竭診斷及病情預(yù)測(cè)的重要生物指標(biāo)。