外周血細(xì)胞比值變化在兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥中的診斷價(jià)值

呂 梅，王潔英，孫大慶，房麗云，楊 洋，楊永輝

(1. 西北大學(xué)附屬醫(yī)院/西安市第三醫(yī)院兒科，陜西西安 710082；2. 陜西省人民醫(yī)院兒科，陜西西安 710068)

傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM)是由Epstein-Barr病毒(EBV)感染所致的一種自限性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，臨床主要表現(xiàn)為不規(guī)則發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽痛、外周血淋巴細(xì)胞顯著增多，并出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞，血清中可測(cè)得抗EB病毒抗體等。IM在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，兒童及青少年中較為常見(jiàn)。近年來(lái)多個(gè)研究顯示，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio, MLR)作為一種新型炎性指標(biāo)，與心血管疾病、自身免疫性疾病及腫瘤等多種疾病的進(jìn)展性相關(guān)，其臨床價(jià)值日益受到關(guān)注[1-3]。但目前尚不清楚NLR、MLR在IM早期預(yù)測(cè)診斷中的價(jià)值。因此，本研究擬以IM患兒為研究對(duì)象，分析NLR、MLR及淋巴細(xì)胞(lymphocyte, LYM)計(jì)數(shù)與EBV感染患者相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，以期發(fā)現(xiàn)其對(duì)IM的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年9月-2020年3月住院收治的IM患兒作為病例組，共134例，其中男性85例，女性49例；年齡1～12歲，平均年齡(4.03±2.76)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合兒童IM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；均經(jīng)過(guò)明確異性淋巴細(xì)胞百分比或EBV-VCA-IgM抗體或EBV-DNA載量檢測(cè)；發(fā)病時(shí)間為5～7 d；排除合并其他疾病。本研究經(jīng)西北大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組為同期健康體檢兒童，共60例，男性35例，女性25例；年齡1～12歲，平均年齡(3.82±3.12)歲。兩組患兒性別和年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.634，P>0.05，χ2=0.457，P>0.05)。

1.2 方法采集兩組受試者清晨空腹外周靜脈血樣本2 mL。病例組于入院次日采血，對(duì)照組體檢當(dāng)日采血，血樣經(jīng)EDTA-K2抗凝處理后，應(yīng)用 XN-10全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及其配套試劑(日本Sysmex公司生產(chǎn)),采用電阻抗法及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)并進(jìn)行中性粒細(xì)胞(NE)計(jì)數(shù)、LYM計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞(MO)計(jì)數(shù),并依據(jù)其血常規(guī)檢查結(jié)果計(jì)算NLR和MLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用不同指標(biāo)間ROC曲線下面積(AUC)判斷其診斷價(jià)值，同時(shí)將調(diào)查對(duì)象是否患病作為因變量，本研究中的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)作為自變量擬合單因素Logistic回歸模型，計(jì)算Logistic回歸模型下每個(gè)調(diào)查對(duì)象患病的預(yù)測(cè)概率，最終根據(jù)預(yù)測(cè)概率計(jì)算不同概率分界點(diǎn)的靈敏度與特異度，并據(jù)此擬合ROC曲線并計(jì)算AUC，從而判斷該策略對(duì)疾病診斷的價(jià)值。概率最佳臨界點(diǎn)的選擇需綜合考慮臨界點(diǎn)概率下靈敏度與特異度的高值，同時(shí)參考ROC曲線趨勢(shì)下的轉(zhuǎn)折點(diǎn)位置。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 15.0軟件，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組血常規(guī)及相關(guān)抗體檢測(cè)情況134例患者中，外周血LYM計(jì)數(shù)≥5.0×109/L者80例，占比59.7%；異型LYM陽(yáng)性(≥10%)者61例，占比45.5%；EBV-DNA陽(yáng)性(≥103IU/mL)者76例，占比56.7%；EBV-VCA-IgM陽(yáng)性者97例，占比72.4%。

2.2 兩組外周血相關(guān)炎癥指標(biāo)的比較病例組的MLR、LYM水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組的NLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.3 外周血炎癥指標(biāo)對(duì)診斷IM的價(jià)值分析應(yīng)用ROC曲線分析，NLR、MLR和LYM的單項(xiàng)檢測(cè)診斷IM時(shí)AUC分別為 0.397、0.648、0.680。MLR+LYM的AUC為0.878，最佳界值為0.59，敏感性為82.09%，特異性為 85.00%(圖1)。

圖1 MLR+LYM診斷IM的ROC曲線

3 討 論

EBV在人群中普遍易感，是兒童感染性疾病常見(jiàn)病原體之一。國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道EBV感染的主要形式為IM[5-6]。目前在IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，EBV特異性抗體結(jié)果是必不可少的條件之一。EBV-VCA-IgM在發(fā)病1周內(nèi)滴度最高，是近期急性感染的主要標(biāo)志物，也是診斷急性EBV感染最有價(jià)值的特異血清學(xué)指標(biāo)；但該抗體常在發(fā)病1周左右才能被檢測(cè)到，不利于本病的早期診斷及治療，而且不少基層醫(yī)院并不具備檢測(cè)EBV特異性抗體的設(shè)備。EBV-DNA載量可準(zhǔn)確地反映EBV感染及復(fù)制狀況，具有較高的靈敏度和特異性，但其檢測(cè)需要固定設(shè)備，且檢測(cè)費(fèi)用昂貴，使其應(yīng)用受到限制。本研究中，病例組EBV-VCA-IgM檢出率為72.4%，EBV-DNA檢出率為56.7%，提示抗EBV-VCA-IgM和EBV-DNA檢測(cè)在早期診斷IM中的價(jià)值有限，易漏診。在IM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中，除臨床表現(xiàn)外，血常規(guī)中LYM增多≥5.0×109/L和(或)異型LYM超過(guò)10%是重要的佐證。值得注意的是異型LYM一般在感染后3 d出現(xiàn)，至感染2～3周后達(dá)峰值。IM患兒年齡越小，白細(xì)胞總數(shù)越高，異型LYM百分比越低[7-9]。LENNON等[10]報(bào)告，在常規(guī)外周血液分析中，LYM與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(L/WBC)在0.35時(shí)，診斷IM的特異性為72%，敏感度為84%，但對(duì)早期診斷無(wú)意義。本研究結(jié)果也顯示，59.7%的IM患兒LYM≥5.0×109/L，異型LYM超過(guò)10%的僅為45.5%，與國(guó)內(nèi)研究基本一致[11]。因此，依據(jù)外周血LYM數(shù)異常進(jìn)行IM診斷有一定的缺陷。而NLR、MLR作為整合NE、LYM和MO 3種參數(shù)比值信息的指標(biāo)，其在人體不同生理情況下更加穩(wěn)定，較3種參數(shù)單獨(dú)計(jì)數(shù)能更準(zhǔn)確、更敏感地反映不同疾病狀態(tài)下機(jī)體的炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，IM組的MLR值較健康對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MLR可作為診斷IM的潛在指標(biāo)。MLR作為一個(gè)反映系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物已在很多疾病中得到關(guān)注，目前MLR已用于預(yù)測(cè)患流感和肺結(jié)核疾病等的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[12-14]。

NLR值的變化不但能體現(xiàn)出NE在感染中的作用，還能反映體內(nèi)LYM的變化。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌或病毒感染時(shí)，NLR值的變化比白細(xì)胞計(jì)數(shù)能更好地反映體內(nèi)的感染狀況。本研究結(jié)果顯示，IM患兒NLR和MLR水平均較對(duì)照組升高，進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線分析NLR、MLR預(yù)測(cè)診斷的價(jià)值，結(jié)果顯示，MLR預(yù)測(cè)IM的AUC為0.648 %，與LYM的0.680接近。MLR+LYM診斷IM的AUC為0.878，特異性為 85.00%。與對(duì)照組比較，IM患兒的MLR比NLR升高更明顯，MLR聯(lián)合LYM對(duì)IM的早期診斷優(yōu)于抗EBV-IgM和EBV-DNA檢測(cè)，可作為診斷IM的參考指標(biāo)，特別是對(duì)于抗EBV-VCA-IgM陰性或臨床癥狀不典型患兒的診斷有重要意義。

由于兒童體液免疫功能未發(fā)育完善，有些IM患兒會(huì)延遲產(chǎn)生抗EBV-VCA -IgM，部分甚或可能不出現(xiàn)。外周血常規(guī)結(jié)果也往往無(wú)特征性改變。與EBV特異性抗體相比，MLR的檢測(cè)優(yōu)勢(shì)在于其是絕對(duì)值計(jì)數(shù)，十分穩(wěn)定，即使有生理、病理及物理等因素影響了白細(xì)胞亞型計(jì)數(shù)，仍然能保持穩(wěn)定，而且檢測(cè)成本低，且不受醫(yī)務(wù)人員的主觀因素及患兒的個(gè)體差異影響，MLR聯(lián)合LYM有利于提高IM的診斷，值得在基層臨床推廣應(yīng)用。

本研究的主要局限是回顧性和單中心設(shè)計(jì)，樣本量較少，也可能帶來(lái)一定的研究偏倚。后續(xù)研究應(yīng)加大樣本量，同時(shí)進(jìn)行多中心聯(lián)合檢查，分析進(jìn)一步驗(yàn)證。