人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 在急性冠脈綜合癥患者中的變化及對預(yù)后的影響

趙 波，于宗良，王俊峰

（江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院 江蘇 蘇州 215300）

動脈粥樣硬化性疾病在全球仍然是一種非常常見的疾病，并且有學(xué)者提出“泛血管疾病”的概念[1]。泛血管疾病以動脈粥樣硬化為共同的病理基礎(chǔ)，發(fā)生發(fā)展進而危害心、腦、腎、四肢等重要器官，其中動脈粥樣硬化致心血管疾病危害尤為嚴重，致死率、再住院率及醫(yī)療負擔(dān)均較高。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是引起心臟性死亡的主要原因，其中急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是冠心病尤為嚴重一種類型。血管內(nèi)皮損傷、斑塊破裂、血小板聚集等多種因素共同導(dǎo)致ACS 的病理生理發(fā)生，并發(fā)展為ACS 的不同類型階段。動脈粥樣硬化這一病理進展過程發(fā)揮重要的作用，除血脂異常外，動脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展中血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)及其氧化應(yīng)激承擔(dān)至關(guān)重要的作用，其參與了整個過程動脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展，甚至最終斑塊破裂，而出現(xiàn)不同的臨床結(jié)局[2]。而人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種新型血管特異性炎癥標(biāo)記物，且生物活性較為穩(wěn)定而被臨床廣泛應(yīng)用[3]。研究也發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 可以作為冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素，其在一定程度上反應(yīng)血管內(nèi)皮損失炎癥反應(yīng)為病理基礎(chǔ)的疾病狀態(tài)，并參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂過程。鑒于此，本文對不同臨床類型冠心病患者以及非冠心病患者對比，以探討Lp-PLA2 在急性冠脈綜合癥患者中的變化及其與近期預(yù)后的關(guān)系，也為臨床醫(yī)生合理使用Lp-PLA2 作為臨床應(yīng)用價值的生物標(biāo)志物提供資料。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月—2019 年5 月在我院心內(nèi)科住院并接受冠脈造影的患者共258 例，根據(jù)中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2016 年診斷治療標(biāo)準(zhǔn)將其分為ACS 組86 例，其中不穩(wěn)定心絞痛（unstable angina pectoris,UAP）組50 例，男28 例，女22 例，年齡56.2±6.2 歲，急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）組36 例，男20 例，女16 例，年齡59.8±6.8 歲；穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris,SAP）組90 例，男51 例，女39 例，年齡59.4±8.1 歲；對照組冠脈造影陰性82 例，男46 例，女36 例，年齡52.6±3.8 歲，為胸痛待查而冠脈造影陰性的患者。有以下情況之一者排除：（1）嚴重的肝、腎功能不全及急性心力衰竭者；（2）合并嚴重感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；（3）各種凝血功能異常性疾??；（4）急性腦梗死或精神疾病。（5）長期服用他汀類藥物。已簽署知情同意書且通過醫(yī)院倫理委員會審批。各組基線資料比較，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均為P＞0.05），見表1。

表1 各組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本的采集及測定 所有入選患者于清晨空腹取前臂靜脈血5ml，Lp-PLA2 由我院檢驗科采用酶聯(lián)免疫反應(yīng)測定[4]，國內(nèi)研究[4]提示Lp-PLA2 ＜175 ng/mL為正常，Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 提示心血管事件風(fēng)險增加。根據(jù)Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 和Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 將冠心病患者分成兩組，兩組患者年齡、高血壓、糖尿病、吸煙率及基礎(chǔ)用藥方面相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2 診療情況 冠狀動脈造影結(jié)果由兩位經(jīng)驗豐富的心導(dǎo)管醫(yī)師判定冠狀動脈狹窄程度，嚴格根據(jù)中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2016 年診療指南給予相應(yīng)病變血管行經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成形術(shù)、支架置入術(shù)及冠心病常規(guī)藥物治療。觀察住院期間及出院后6 個月內(nèi)新出現(xiàn)心肌梗死、心臟性死亡等不良心血管事件作為短期預(yù)后評價指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2.結(jié)果

2.1 ACS 組、SAP 組、對照組之間Lp-PLA2 比較

AMI 組、UAP 組和SAP 組中的Lp-PLA2 水平均較對照組明顯升高并有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；AMI 組、UAP組中的LP-PLA2 水平均較SAP 組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；AMI 組和UAP 組組間Lp-PLA2 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 對照組與冠心病各組Lp-PLA2 的比較（±s，ng/mL）

表2 對照組與冠心病各組Lp-PLA2 的比較（±s，ng/mL）

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與SAP 組比較，ΔP ＜0.05；與UAP 組比較，▲P ＞0.05。

分組 例數(shù) Lp-PLA2 SAP 組 90 180.31±79.17*UAP 組 50 218.78±62.59*Δ AMI 組 36 256.61±80.29*Δ▲對照組 82 136.58±30.16

2.2 兩組不良心血管事件發(fā)生情況比較

將入選冠心病患者按Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 和Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 分兩組，比較兩組間于住院期間及出院后6 個月內(nèi)不良心血管事件發(fā)生情況，見表3。其中Lp-PLA2 ≥175 ng/mL 組共106 例，再發(fā)心肌梗死7 例（6.6%），心源性死亡3 例（2.8%）；Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 組共70 例，再發(fā)心肌梗死2 例（2.6%），心源性死亡1 例（1.3%）；兩組間再發(fā)心肌梗死事件發(fā)生率、心源性死亡事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組不良心血管事件發(fā)生情況比較[n（%）]

3.討論

既往研究證實炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，其中動脈粥樣硬化血栓形成過程也涉及多種炎癥標(biāo)志物。L p-P L A2 作為磷脂酶超家族中的亞型之一，是一種鈣離子依賴的磷脂酶，能夠催化細胞膜中脂蛋白和甘油磷脂第二酰基酯鍵水解，從而產(chǎn)生賴氨酸磷脂酶和非酯化脂肪酸的酶。L p-P L A2 由血管內(nèi)皮中的肥大細胞、巨噬細胞等炎性細胞分泌合成，在人體血液循環(huán)中，L p-P L A2與血脂中的脂蛋白顆粒相結(jié)合，其中有80% 與低密度脂蛋白結(jié)合，有15% ～20% 與高低度脂蛋白結(jié)合，其余皆與極低密度脂蛋白結(jié)合[3]。L p-P L A2 其活性產(chǎn)物可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，從而促進血小板聚集、中性粒細胞和單核細胞趨化，促使動脈粥樣硬化斑塊形成和進展。冠心病的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，且既往研究及meta 分析發(fā)現(xiàn)L p-P L A2 是一種致動脈粥樣硬化的危險因子及冠心病的獨立危險因素[5]。本文中冠心病組患者L p-P L A2 水平明顯高于對照組，且由S A P 組、U A P 組到AMI 組，隨病變發(fā)展Lp-PLA2 呈逐漸增高趨勢，且ACS組的患者L p-P L A2 水平高于S A P 組，同樣提示L p-P L A2 升高可作為冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度的獨立預(yù)測因子。同時亦發(fā)現(xiàn)L p-P L A2 提示動脈粥樣硬化斑塊是否為易損斑塊。另外，本文結(jié)果顯示，冠心病患者血運重建或藥物保守治療后6 個月內(nèi)再發(fā)心肌梗死事件發(fā)生率、心源性死亡率L p-P L A2 ≥175 n g/m L組高于Lp-PLA2 ＜175 ng/mL 組，但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Kolodgie 等[6]學(xué)者通過對心源性猝死患者尸檢，采用免疫定位分析發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈硬化斑塊中，L p-P L A2 于壞死核心區(qū)域呈高表達,尤其集中在易損斑塊中,以破裂斑塊表達尤為突出，L p-P L A2 可進一步水解氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，生成如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸等脂類促炎物質(zhì)，從而會促使多種致動脈粥樣硬化發(fā)生，包括內(nèi)皮功能異常及內(nèi)皮細胞死亡，且可以刺激粘附因子和細胞因子的產(chǎn)生，恰恰這些物質(zhì)可進一步通過趨化炎癥細胞產(chǎn)生自我強化的惡性循環(huán)，產(chǎn)生更多促炎物質(zhì)[7], 由此研究可以推測L p-P L A2 可能促進斑塊的不穩(wěn)定性,從而形成易損斑塊、破裂斑塊。同時，既往研究發(fā)現(xiàn)冠心病急性期后30 天測定的Lp-PLA2 是獨立于低密度脂蛋白和C 反應(yīng)蛋白的預(yù)后指標(biāo)[8]。且既往一項社區(qū)急性心肌梗死患者臨床研究[9]提示心肌梗死急性期測定的L p-P L A2 水平與1 年內(nèi)死亡率具有相關(guān)性，也進一步提示L p-P L A2 可能不受急性炎癥事件的影響，而恰是反應(yīng)血管炎癥的特異性指標(biāo)之一。同樣，本文亦能提示ACS 患者高水平的Lp-PLA2 增加了心血管不良事件發(fā)生的危險。

綜上所述，Lp-PLA2 在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展中有著密切相關(guān)性，對冠狀動脈粥樣硬化評估、疾病嚴重程度及預(yù)后有重要的臨床參考價值。而且,既往研究Lp-PLA2 在不穩(wěn)定斑塊及破裂斑塊中呈現(xiàn)高度表達,使其可能作為心血管事件的獨立預(yù)測因子[10]。因此，檢測及分析Lp-PLA2 有助于評估冠心病風(fēng)險、冠狀動脈血管病變嚴重程度及斑塊穩(wěn)定性，同時提示對冠心病的可疑人群作到早期干預(yù)，從而減少冠心病相關(guān)心臟事件的發(fā)生率。本文也存在一定局限性，臨床病例數(shù)較少且觀察時間較短等，可能會導(dǎo)致結(jié)果分析不全面，進而需要進一步增加樣本量及隨訪時間。