沙利度胺治療阿帕替尼等藥物所致晚期腫瘤患者口腔潰瘍的療效觀察

陳蘇娟，李瑞中

（江蘇鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤治療中心 江蘇 鹽城 224000）

晚期腫瘤病人，一般情況差，不能耐受化療，治療以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。部分病人采取阿帕替尼類抗血管生成藥物，維持治療，取得一定療效。但部分病人口腔黏膜炎反應(yīng)重，影響進(jìn)食，影響藥物的使用劑量，進(jìn)而影響病人的依從性，導(dǎo)致加重病情[1]。我科從2016 年—2019 年開始對(duì)使用阿帕替尼類抗血管生成藥物所致口腔炎癥患者，且常規(guī)予生理鹽水漱口，康復(fù)新使用，效果不佳，給予沙利度胺治療，觀察其對(duì)口腔炎療效?，F(xiàn)匯報(bào)如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年7 月—2019 年7 月予口服阿帕替尼類抗血管生成靶向治療中，出現(xiàn)頑固性口腔炎，口腔潰瘍者，常規(guī)治療效果不佳的晚期腫瘤患者。共收集60 例患者，男32 例，女28 例，年齡為18 ～70 歲，平均年齡62.63 歲，PS0-2 分。其中胃癌18 例（口服阿帕替尼），肝癌16 例（口服索拉菲尼/阿帕替尼），腸癌12 例（口服瑞格非尼/阿帕替尼），軟組織腫瘤4 例（口服阿帕替尼/安羅替尼），肺癌8 例（阿帕替尼/安羅替尼），泌尿系腫瘤2 例（阿帕替尼、索拉菲尼）。

1.2 治療方法

患者在治療中出現(xiàn)口腔潰瘍，首先予生理鹽水進(jìn)行三餐后漱口，保證治療時(shí)口腔衛(wèi)生。在治療期間，患者禁止吃辛辣、刺激食物，常規(guī)康復(fù)新液含漱一周（15 m L t i d），控制不佳患，改用沙利度胺100 mg 口服睡前頓服，一周后觀察療效。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

WHO 化療毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將口腔炎分為0 ～Ⅳ度。0 度：無(wú)異常。Ⅰ度口腔出現(xiàn)紅斑疼痛Ⅱ度口腔出現(xiàn)紅斑潰瘍Ⅲ口腔黏膜潰瘍，能進(jìn)食流質(zhì)飲食Ⅳ口腔黏膜潰瘍，患者不能進(jìn)食。臨床上對(duì)口腔潰瘍療效分析分四類①痊愈：患者口腔潰瘍面愈合，不再感到疼痛或不適；②顯效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍疼痛感消失，潰面愈合2/3 及以上；③有效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍紅腫消失，潰面有愈合，仍有疼痛感；④無(wú)效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍紅腫情況未消失，患者疼痛感明顯。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療7 d 后，對(duì)患者的口腔潰瘍的治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0 版軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 沙利度胺治療60 例患者口腔潰瘍療效觀察

60 例患者口腔潰瘍?nèi)?5 例，顯效17 例，有效4 例，無(wú)效：14 例。總有效率76.67%，見表1。

表1 沙利度胺治療60 例口腔潰瘍患者療效觀察[n（%）]

2.2 口腔潰瘍分級(jí)及緩解率

不同口腔潰瘍分級(jí)，其愈合率不同，60 例口腔潰瘍，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)潰瘍型患者有效率高，但對(duì)Ⅰ度的口腔炎，紅斑消退，但患者進(jìn)食后的咽痛癥狀改善不明顯，或短期內(nèi)復(fù)發(fā)。故緩解率不高，見表2。

表2 口腔潰瘍分級(jí)及緩解率觀察

2.3 沙利度胺的副反應(yīng)低

聯(lián)合運(yùn)用沙利度胺治療中，因劑量使用較低，且聯(lián)合運(yùn)用時(shí)間短，副反應(yīng)基本能耐受，見表3。

表3 沙利度胺治療口腔潰瘍的不良反應(yīng)[n（%）]

3.討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展有多個(gè)因素共同影響，其中血管形成是惡性腫瘤生長(zhǎng)的重要環(huán)節(jié)，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關(guān)。阿帕替尼，安羅替尼，索拉菲尼，瑞格非尼等均為抗血管生成靶向藥物，是酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其受體胞內(nèi)酪氨酸ATP 結(jié)合位點(diǎn)，選擇性地抑制VEGFR 等的酪氨酸激酶活性，達(dá)到有效抑制腫瘤組織血管生成的作用[2,3]。在晚期肝癌，胃癌，腸癌，軟組織腫瘤，腎癌中，廣泛運(yùn)用，但同時(shí)其副反應(yīng)，常限制了用藥的劑量，病人的依從性，導(dǎo)致治療失敗。其中口腔潰瘍，口腔炎，明顯影響病人的進(jìn)食，日常語(yǔ)言交流。研究表明：口腔潰瘍發(fā)生初期，其病理特征表現(xiàn)為黏膜上皮細(xì)胞之間的水腫，淋巴細(xì)胞向上皮組織及血管周圍浸潤(rùn)，形成上皮內(nèi)皰和局部血管炎，從而引起口腔局部組織潰爛。同樣維生素缺乏，睡眠不足，局部創(chuàng)傷，內(nèi)分泌紊亂等都可以加重潰瘍，甚誘發(fā)潰瘍[4-5]。

沙利度胺（thalidomide）又名反應(yīng)停，為谷氨酸衍生物。生理pH 條件下有2 種旋光異構(gòu)體一R（右旋）和S（左旋），R 構(gòu)型有鎮(zhèn)靜作用，S 構(gòu)型與致畸有關(guān)。沙利度胺在20 世紀(jì)50 年代中期最先由德國(guó)生產(chǎn)，作為鎮(zhèn)靜和抗嘔吐藥物上市[6-7]。故沙利度胺有增強(qiáng)食欲止吐，幫助睡眠作用。本組病人服用沙利度胺后，睡眠食欲改善，去除了維生素缺乏，睡眠不足的誘因，生活質(zhì)量改善，潰瘍愈合率高。同時(shí)病人對(duì)口服靶向藥物的依從性增高，對(duì)總生存有一定的影響，但本文晚期腫瘤病人，病種較多，需更多臨床病例觀察。

沙利度胺作為非甾體抗炎藥應(yīng)用到麻風(fēng)病的治療中，其后沙利度胺在治療白塞病、麻風(fēng)結(jié)核性紅斑、多發(fā)性骨髓瘤、頑固性潰瘍以及各種癌癥中療效顯著[8-10]。本文中的Ⅲ～Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，運(yùn)用沙利度胺的緩解率最高，達(dá)100%，考慮與沙利度胺的消炎止痛作用相關(guān)，疼痛癥狀改善明顯，增加進(jìn)食，增加潰瘍愈合。

沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用，體現(xiàn)在對(duì)CD4+T 細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。另外腫瘤壞死因子（TNF-α）是促炎性因子，沙利度胺能夠選擇性地抑TNF-α，沙利度胺通過(guò)下調(diào)NFBp65/KB 途徑來(lái)抑制TNF 的表達(dá)，進(jìn)而阻斷TNF 誘導(dǎo)的促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低對(duì)IL-1、IL-6 和IL-8 等炎癥細(xì)胞因子生成的刺激，使炎癥細(xì)胞因子合成減少，產(chǎn)生抗炎作用[11-14]。本研究用沙利度胺的抗炎作用，導(dǎo)致潰瘍形成過(guò)程中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)改善，潰瘍的炎癥反應(yīng)減輕，疼痛改善，潰瘍改善。

同時(shí)沙利度胺有抗血管生成作用，沙利度胺能夠以劑量依賴的方式抑制VEGF，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和毛細(xì)血管的形成，發(fā)揮其抗血管生成作用，但不影響真皮層循環(huán)VEGF-A 水平和微血管密度，故考慮沙利度胺可以改善口腔潰瘍的真皮層循環(huán)及血管密度，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍愈合[15]。腫瘤抗血管生成靶向藥物治療失敗的原因，多因?yàn)榕月费苌?，本文抗血管生成治療?lián)合沙利度胺治療后，是否能增強(qiáng)抗腫瘤效果，需更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察及研究。

另本文沙利度胺副反應(yīng)主要為便秘，因本文患者予抗血管生成靶向藥物治療中，口腔潰瘍，常合并腹瀉，予沙利度胺運(yùn)用后，腹瀉癥狀改善，甚出現(xiàn)便秘反應(yīng)。但總體副反應(yīng)不大。考慮本文沙利度胺劑量相對(duì)多發(fā)骨髓瘤等的治療劑量低，治療時(shí)間短，副反應(yīng)不大，臨床能耐受。

綜上所述，沙利度胺通過(guò)免疫調(diào)節(jié)，抗炎，鎮(zhèn)痛，增強(qiáng)食欲睡眠，改善真皮層的血液循環(huán)，減少潰瘍形成誘因，促進(jìn)潰瘍愈合，對(duì)阿帕替尼等抗血管生成藥物導(dǎo)致的口腔潰瘍治療有效，副反應(yīng)不大。臨床可考慮試用。