老年膿毒癥合并橫紋肌溶解癥的臨床分析

趙 剛，郁紅萍

(1.上海市第五康復(fù)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 201620；2.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院感染科，上海 201620)

膿毒癥(Sepsis)是機(jī)體對(duì)感染失控的宿主反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙的臨床綜合征[1]。老年人由于機(jī)體臟器功能衰退和免疫功能降低，是膿毒癥發(fā)生的高危人群。與年輕患者相比，老年患者?；加卸喾N慢性病，一旦發(fā)生膿毒癥，極易導(dǎo)致多臟器功能衰竭，臨床病死率極高。

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis，RM)是由于各種原因致使骨骼肌損傷壞死，細(xì)胞膜完整性破壞，肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌紅蛋白(Myoglobin，MYO)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase、LDH)等成分釋放到血液循環(huán)中，導(dǎo)致酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂、肌紅蛋白尿甚至急性腎功能不全的一種臨床綜合征[2]。感染是引起橫紋肌溶解癥的重要病因之一，尤其是嚴(yán)重感染。國(guó)外研究，細(xì)菌性膿毒癥患者中RM的發(fā)生率為22.3%[3]。但老年患者常因多病共存而掩蓋其臨床表現(xiàn)，廣大臨床醫(yī)師往往對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，易造成漏診或誤診，而早期識(shí)別、早期干預(yù)又關(guān)系到患者的預(yù)后。且迄今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年膿毒癥患者合并RM的研究較少，本文通過(guò)分析我院近年來(lái)收治的老年膿毒癥患者并發(fā)橫紋肌溶解的病例，以總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高診療水平。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2014年8月～2019年12月在上海市第五康復(fù)醫(yī)院住院診斷為膿毒癥合并RM病例的基本信息、發(fā)病過(guò)程、檢驗(yàn)結(jié)果、診療過(guò)程及轉(zhuǎn)歸等情況。

1.2方法

1.2.1膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Sepsis 3.0對(duì)膿毒癥的定義為因宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，并以膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related) organ failure assessment，SOFA]評(píng)分較基線上升≥2(即感染+SOFA評(píng)分≥2分)，作為膿毒癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2RM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床多采用以下標(biāo)準(zhǔn)：①有引起橫紋肌溶解的病因，臨床表現(xiàn)多伴有肌痛、腫脹、肌無(wú)力、茶色尿等，甚至可出現(xiàn)少尿或無(wú)尿癥狀；②相關(guān)檢驗(yàn)，血清肌酸激酶超過(guò)正常值上限5倍(>1 000 U/L)，肌紅蛋白血癥或肌紅蛋白尿；③除外心肌病變、慢性肌肉相關(guān)性疾病及原發(fā)性腎臟疾病[2]。

1.2.3急性腎損傷(acutekidneyinjury，AKI)診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能在48h內(nèi)迅速減退，血肌酐(serumcreatinine，SCr)絕對(duì)值升高>26.4μmol/L，或較基礎(chǔ)值升高>150%，或尿量<0.5 ml/(kg·h)超過(guò)6 h[4]。

2 結(jié)果

2.1一般資料：本文中9例患者中男6例，女3例，男女比例為6∶3。年齡65～92歲，平均(80.89±8.63)歲。其中肺炎7例，泌尿道感染2例。最高體溫為(38.48±0.78)℃。7例有高血壓病史，4例有糖尿病史，2例有冠心病史，2例有腦梗死病史，1例有腦外傷病史，1例有心房顫動(dòng)病史，1例有慢性腎功能不全病史，1例有老年性癡呆病史。9例患者英國(guó)國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分(national early warning score，NEWS)平均(10.89±3.11)分，序貫性器官功能衰竭評(píng)分(SOFA)平均(8.00±2.79)分。見(jiàn)表1。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

表1 9例患者的一般資料

2.2臨床表現(xiàn)：除原發(fā)疾病的癥狀以外，患者還有以下癥狀：發(fā)熱(8/9)、納差(9/9)、意識(shí)障礙(7/9)、乏力(8/9)、肌痛(6/9)、尿色深(6/9)、尿少(5/9)、胸悶(3/9)、惡心(2/9)、嘔吐(1/9)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1血常規(guī)及炎性反應(yīng)指標(biāo)、電解質(zhì)：入院時(shí)9例患者的白細(xì)胞(white blood cell，WBC)均大于10×109/L，平均(14.44±2.39)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比亦明顯升高。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)平均(166.05±104.18)mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)平均(4.83±4.72)ng/ml。8例患者有不同程度的電解質(zhì)代謝紊亂，血鉀 (K+)平均(4.10±0.88)mmol/L，血鈉(Na+)平均(148.54±16.58)mmol/L。血氯(Cl-)平均(108.81±19.03)mmol/L。見(jiàn)表2。

表2 9例血常規(guī)+炎性反應(yīng)指標(biāo)、電解質(zhì)

2.3.29例患者血清酶學(xué)、肝腎功能：患者的CK值平均為(2 406.82±1353.83)U/L，Mb值平均為(2 623.33±768.3)ng/ml。多數(shù)患者出現(xiàn)肝腎功能異常，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)平均(97.15±63.15)IU/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)平均(34.43±22.86)IU/L，AST升高幅度大于ALT，AST/ALT平均3.37±2.19。8例患者出現(xiàn)肌酐升高，SCr平均(290.48±129.18)μmol/L。見(jiàn)表3。

表3 9例患者血清酶學(xué)、肝腎功能

2.49例患者病原學(xué)檢查：所有患者均進(jìn)行痰培養(yǎng)或尿培養(yǎng)及血培養(yǎng)檢測(cè)，痰培養(yǎng)中1例為鮑曼不動(dòng)桿菌，1例為肺炎克雷伯菌，尿培養(yǎng)中1例為糞腸球菌，1例為奇異變形菌，其余未檢測(cè)出病原菌。見(jiàn)表1。

2.5治療及預(yù)后：患者住院期間均給予液體復(fù)蘇、抗感染、抗休克、堿化尿液、保肝護(hù)腎、調(diào)節(jié)血糖、營(yíng)養(yǎng)支持及其他對(duì)癥支持治療。9例患者中有1例轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室接受有創(chuàng)通氣及連續(xù)腎臟替代治療?；颊咧兴劳?例(22.22%)，均為女性，于住院第16天和第19天死亡。1例因病情危重于住院第6天應(yīng)家屬要求自動(dòng)出院，其余6例(66.67%)經(jīng)治療16～43 d康復(fù)出院，平均住院(25.33±11.1)d。見(jiàn)表1。

3 討論

在老年人中，最常見(jiàn)的三大感染途徑包括：呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)。本研究中的患者年齡都大于65歲，其中7例為肺炎，2例為泌尿道感染，均有相應(yīng)的癥狀和體征，且血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)明顯升高。PCT因其良好的敏感性和特異性，廣泛用于感染性疾病的鑒別診斷，還可作為病情嚴(yán)重程度評(píng)估的重要參考工具[5]，尤其是能反映膿毒癥的嚴(yán)重程度。與其他感染標(biāo)志物相比，降鈣素原對(duì)細(xì)菌感染的特異性更好，可以幫助醫(yī)生更好地區(qū)分細(xì)菌和非細(xì)菌性感染[6]。一般情況下，當(dāng) PCT 的濃度達(dá)到0.5 μg/L時(shí)，即可認(rèn)為存在感染，本研究中的病例PCT 濃度均大于1.0 μg/L，故感染性診斷成立。

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的疾病，是院內(nèi)死亡的最常見(jiàn)原因之一，也是最昂貴的治療疾病之一。老年人由于生理功能衰退，各器官、組織、細(xì)胞等代謝下降，機(jī)體免疫功能低下，且常合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，容易并發(fā)各種感染而發(fā)生膿毒癥。老年膿毒癥患者病情兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)40%，絕大多數(shù)膿毒癥患者從發(fā)病到死亡時(shí)間不到30 d[7]。早期識(shí)別膿毒癥可挽救生命，但需對(duì)患者進(jìn)行密切的持續(xù)性監(jiān)視，而疾病的潛在癥狀和體征又很容易被忽視。膿毒癥的病情是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，目前對(duì)其病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判別尚缺乏較有效的指標(biāo)和方法。如干預(yù)不及時(shí)，可發(fā)展為MODS，甚至死亡[8]。因此，早期對(duì)患者的嚴(yán)重程度做出正確的判斷，及時(shí)干預(yù)，是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。被公認(rèn)的膿毒癥識(shí)別與診斷工具包括“序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)”“ APACHE Ⅱ評(píng)分”等。但這些評(píng)分方法多以ICU住院病例為基礎(chǔ)，需要較多實(shí)驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)作支持，項(xiàng)目繁多且時(shí)間相對(duì)滯后。而絕大多數(shù)老年患者并不能早期入住ICU，常常是首診于普通內(nèi)科或老年科。國(guó)外研究顯示，超過(guò)半數(shù)的膿毒癥患者在普通病房接受治療[9]。因此SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分的實(shí)用性不足。Sepsis 3.0提出適用于早期判斷的“快速序貫器官衰竭評(píng)分(qSOFA)”，可作為早期膿毒癥的篩查工具，以鑒別出預(yù)后不良的疑似或確定感染患者[1]。王春源等人的研究發(fā)現(xiàn)，NEWS評(píng)分與APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分存在顯著相關(guān)，且評(píng)分項(xiàng)目簡(jiǎn)單，各個(gè)指標(biāo)更容易早期獲得，有利于臨床醫(yī)生對(duì)患者病情進(jìn)行早期判斷，以及時(shí)識(shí)別危重患者進(jìn)行早期臨床干預(yù)，改善患者預(yù)后[10]。本研究的病例中有7例qSOFA評(píng)分≥2分，另2例qSOFA評(píng)分為1分，9例的NEWS評(píng)分均≥7分，危險(xiǎn)等級(jí)屬于高危。而在完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查之后，9例患者的SOFA評(píng)分均較基線升高超過(guò)2分，提示存在器官功能障礙，膿毒癥診斷成立。因此我們認(rèn)為采取PCT與qSOFA 、NEWS相結(jié)合的方法，有助于迅速、準(zhǔn)確地判別膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度。

橫紋肌溶解癥是指多種因素引起橫紋肌細(xì)胞損傷壞死、導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性的改變，進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)容物漏出，而引起的臨床綜合征。其病因可分為創(chuàng)傷性(如擠壓傷、手術(shù)、劇烈運(yùn)動(dòng)等)和非創(chuàng)傷性(藥物、毒物、感染等)兩大類(lèi)[11]。目前發(fā)現(xiàn)非創(chuàng)傷性因素造成的橫紋肌溶解至少是創(chuàng)傷性橫紋肌溶解的5倍以上[12]，而感染誘發(fā)的橫紋肌溶解癥占20%。許多細(xì)菌、病毒都可以引起RM。本研究中9例老年患者均存在細(xì)菌性感染，其中1例鮑曼不動(dòng)桿菌，1例肺炎克雷伯菌，1例糞腸球菌，1例奇異變形菌。感染激發(fā)RM的機(jī)制尚不明確，主要考慮與以下因素相關(guān)：①致病菌對(duì)肌肉組織的直接侵襲；②致病菌代謝產(chǎn)物的毒性作用；③炎性反應(yīng)遞質(zhì)、壞死因子等介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用；④繼發(fā)免疫反應(yīng)引起組織損傷；⑤高熱、寒戰(zhàn)、乏氧等導(dǎo)致肌肉損傷[13]。人體內(nèi)約96%的CK存在于橫紋肌細(xì)胞中，當(dāng)任何誘因?qū)е聶M紋肌溶解時(shí)，大量CK釋放入血，CK升高程度與橫紋肌損傷范圍有關(guān)。同時(shí)橫紋肌溶解時(shí)，大量肌紅蛋白也釋放入血，通常與球蛋白結(jié)合，當(dāng)橫紋肌損傷嚴(yán)重時(shí)，肌紅蛋白超過(guò)血漿球蛋白結(jié)合能力，導(dǎo)致血肌紅蛋白水平明顯升高。由于CK在體內(nèi)代謝緩慢，不易被血液透析清除，體內(nèi)維持高峰時(shí)間高于肌紅蛋白代謝時(shí)間，因此作為RM的主要診斷指標(biāo)之一。文獻(xiàn)報(bào)道CK>1 000U/L，對(duì)RM診斷有重要價(jià)值[14]。但老年人肌肉含量減少，CK升高的程度不像擠壓綜合征引起的橫紋肌溶解那么明顯。本文9例患者的CK和肌紅蛋白均顯著升高。肌紅蛋白的升高有助于橫紋肌溶解與心肌損傷的鑒別。RM的典型臨床表現(xiàn)為肌痛、乏力、深色尿，同時(shí)可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，但臨床出現(xiàn)典型“三聯(lián)征”的患者不足10%[15]。本研究9例患者中有6例肌痛、8例乏力、6例深色尿，同時(shí)具有“三聯(lián)征”的患者僅3例，而兼有二種癥狀的患者達(dá)到8例。因此對(duì)于老年患者，如果發(fā)現(xiàn)伴有肌痛、乏力、深色尿中的二種癥狀，要警惕存在橫紋肌溶解的可能，及時(shí)檢查肌酸激酶等指標(biāo)。

膿毒癥患者中RM發(fā)生率相差很大，與不同學(xué)者納入膿毒癥的病因不同及RM的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一有關(guān)。目前關(guān)于膿毒癥引起RM的機(jī)制尚不明確，細(xì)菌內(nèi)毒素直接或間接觸發(fā)，炎性反應(yīng)過(guò)程中釋放大量炎性遞質(zhì)觸發(fā)的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)以及膿毒癥發(fā)生時(shí)周?chē)M織循環(huán)灌注不足，導(dǎo)致周?chē)浗M織乏氧代謝等可能是引起橫紋肌損傷的原因之一。橫紋肌溶解發(fā)生后，機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的水電解質(zhì)、酸堿失衡，釋放大量粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放大量炎性遞質(zhì)和趨化因子導(dǎo)致級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)等因素均可促進(jìn)膿毒癥的發(fā)展。在發(fā)病機(jī)制上，二者可能是相互促進(jìn)的關(guān)系。

急性腎損傷(AKI)是RM最常見(jiàn)的并發(fā)癥，RM導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生率通常為13%～50%[16]。RM導(dǎo)致AKI的機(jī)制尚不清楚，目前提出的可能機(jī)制包括：①肌紅蛋白管型阻塞腎小管；②肌紅蛋白的直接腎毒性；③肌損傷后大量液體積聚于損傷的肌肉組織中，有效循環(huán)血量減少，導(dǎo)致腎缺血；④肌損傷后血管活性物質(zhì)的變化引起腎缺血，腎小球?yàn)V過(guò)率降低。腎臟也是膿毒癥病理生理過(guò)程的重要靶器官，急性腎損傷是膿毒癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道美國(guó)40%～70%的AKI由膿毒癥引起。膿毒癥急性腎損傷發(fā)病機(jī)制包括：①腎灌注不足；②微循環(huán)失衡；③腎小管損傷；④多種細(xì)胞因子的激活；⑤線粒體功能異常[17]。AKI的早期診斷可以顯著降低死亡率、減少腎臟替代治療以及避免發(fā)展為慢性腎臟病。本研究中，有8例患者的BUN、Cr升高，AKI的發(fā)生率達(dá)到了77.78%，提示老年膿毒癥患者合并RM的AKI發(fā)生率高。由于早期確診了膿毒癥合并RM，及時(shí)應(yīng)用廣譜抗菌素，并通過(guò)液體復(fù)蘇、糾正水電解質(zhì)紊亂，同時(shí)給予谷胱甘肽保護(hù)腎臟、碳酸氫鈉堿化尿液、低分子肝素抗凝等治療，1例因進(jìn)展至急性腎功能衰竭而行CRRT后好轉(zhuǎn)。最終死亡2例，1例由于病情危重自動(dòng)出院，此3例患者年齡均在85歲以上，提示年齡是預(yù)后不良的重要因素。其余6例腎功能均較快恢復(fù)至發(fā)病前水平，治療有效率達(dá)66.7%。

綜上所述，老年群體的膿毒癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多種因素綜合的復(fù)雜生理病理過(guò)程，包括炎性反應(yīng)、免疫和凝血功能障礙等多個(gè)方面，涉及細(xì)胞功能、代謝和微循環(huán)等各種改變。當(dāng)合并RM時(shí)，病理機(jī)制更加復(fù)雜，臨床常合并肝、腎、心、肺、胃腸道等臟器功能障礙。與其他常見(jiàn)老年疾病相比，目前對(duì)老年膿毒癥還缺乏系統(tǒng)的臨床研究，且老年膿毒癥呈現(xiàn)臨床表現(xiàn)不典型、并發(fā)癥多、膿毒癥的集束化治療往往被延誤，短期及長(zhǎng)期致死率高的特點(diǎn)。橫紋肌溶解也并非罕見(jiàn)病，提高對(duì)老年膿毒癥患者合并RM的認(rèn)識(shí)，是臨床診治的關(guān)鍵。因此筆者認(rèn)為，臨床醫(yī)師應(yīng)了解老年患者的生理變化和病理生理特點(diǎn)，充分認(rèn)識(shí)老年患者疾病的復(fù)雜性，對(duì)老年感染患者，尤其是嚴(yán)重感染應(yīng)及時(shí)評(píng)估病情，盡早明確是否存在膿毒癥，采取積極措施，預(yù)防和處理各類(lèi)并發(fā)癥，保護(hù)臟器功能，改善預(yù)后。本研究是回顧性的，且樣本量較少，在今后的臨床研究中，可開(kāi)展前瞻性、大樣本的研究，更好地探究老年膿毒癥合并橫紋肌溶解癥患者的臨床特點(diǎn)，為廣大老年患者提供更全面的診療服務(wù)。