晚期小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI耐藥后化療方案選擇及療效分析

吳春嬌，孔珊珊，馬麗霞

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長春 130012)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。研究發(fā)現(xiàn)我國40%～80%的NSCLC患者存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突變[1]，因此表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在NSCLC的治療中療效確切,多種指南推薦TKI治療晚期NSCLC的范圍涵蓋一線、二線和三線乃至維持治療。但是令人遺憾的是TKI治療的中位有效時間僅為5～9個月，患者最終會在使用6～12個月后出現(xiàn)TKI耐藥[2]，病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展，目前除了有50%是T790M+的TKI耐藥可以選擇三代TKI治療外，其他TKI耐藥后的治療尚無很好的治療手段，因此傳統(tǒng)的化療仍為臨床上應(yīng)對EGFR-TKI的常用手段，但如何合理應(yīng)用化療方案以期達(dá)到最佳治療效果目前仍無定論。對該部分患者，筆者在實(shí)施TC化療方案基礎(chǔ)上對患者耐藥后的進(jìn)展模式與療效的關(guān)系做了比較，為臨床上治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC晚期患者提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2016年3月～2017年5月我院內(nèi)一科接受口服靶向化療藥物(吉非替尼或者厄洛替尼)后獲得性耐藥的晚期NSCLC并經(jīng)ARMS檢測T790M陰性的患者37例，其中男26例，女11例；年齡42～79歲，平均67歲；腺癌32例，非腺癌5例；耐藥后臨床模式表現(xiàn)為快速進(jìn)展型(出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶，包括腦、肝、骨等；出現(xiàn)明顯疾病相關(guān)癥狀如疼痛、咳嗽、呼吸困難等；腫瘤快速增長)21例，緩慢進(jìn)展型(腫瘤發(fā)生緩慢進(jìn)展，但與EGFR-TKI初始治療時相比腫瘤負(fù)荷進(jìn)展不明顯，且沒有明顯臨床癥狀)16例。受試標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)為NSCLC且TNM分期ⅢB以上；已接受EGFR基因檢測；一線使用EGFR-TKI后發(fā)生獲得性耐藥；經(jīng)ARMS檢測T790M陰性,患者已知情同意，接受電話隨訪。

1.2臨床療效評價：開始化療后每2周期進(jìn)行療效評價。療效評價參照RECIST實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)2017版分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。疾病控制率(DCR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總患者數(shù)×100%；客觀緩解率(ORR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總患者數(shù)×100%。

1.3隨訪：無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)測定：PFS定義為自EGFR-TKI耐藥后接受化療開始到疾病進(jìn)展、死亡和最后一次隨訪；OS定義為EGFR-TKI耐藥后接受化療開始到死亡或最后一次隨訪。所有患者隨訪時間均>6個月。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法：試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0處理，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床描述：37例患者中，初始EGFR-TKI治療PFS中位數(shù)10.7個月；一線EGFR-TKI耐藥后化療周期中位數(shù)3.6周期。

2.2EGFR-TKI耐藥后行TC方案化療后療效分析：耐藥后表現(xiàn)為快速進(jìn)展型的21例患者中，CR+PR共7例(33.33%)，SD 8例(38.10%)，PD 6例(28.57%)，DCR 71.43%；表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展型的16例患者中，CR+PR 4例(25%)，SD 5例(31.25%)，PD 7例(43.75%)，DCR 56.25%。兩組患者化療后疾病控制率及疾病進(jìn)展例數(shù)差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 晚期小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI耐藥后臨床表現(xiàn)模式與化療療效分析

2.3患者生存分析：37例患者接受TC方案化療后，快速進(jìn)展型患者中位PFS為5.5個月、 緩慢進(jìn)展型為4.3個月，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但二組患者中位OS分別為15.3個月和14.9個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 二組患者總生存期對比

3 討論

數(shù)據(jù)顯示，每年全世界被診斷為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的患者超過100萬，患者死亡率在全球腫瘤相關(guān)死亡中排名第一位[3-5]。在我國，肺癌的發(fā)病率及死亡率也居惡性腫瘤之首，其中絕大部分為NSCLC，而傳統(tǒng)的化療因作用有限致使療效欠理想。隨著個體化治療時代的來臨，一些驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)藥物進(jìn)入了臨床應(yīng)用，主要包括EGFR-TKI治療及ALK治療。其中以TKI類藥物治療EGFR突變的晚期肺腺癌療效尤為顯著，同時該藥以適合口服、無細(xì)胞毒性、耐受性好等優(yōu)勢大大提高了患者的生活質(zhì)量[6-9]。但患者最終都會不可避免出現(xiàn)耐藥顯著，限制了該療法的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用，因此關(guān)于耐藥和耐藥后如何進(jìn)行后續(xù)治療已成為業(yè)內(nèi)關(guān)注與研究的焦點(diǎn)問題。

耐藥后首先應(yīng)明確耐藥原因及疾病進(jìn)展情況再選擇應(yīng)對策略，目前已有多種方案用于EGFR-TKI耐藥后疾病進(jìn)展的患者，除了有50%是T790M+的TKI耐藥可以選擇三代TKI治療外,對于T790M-的患者鉑類為基礎(chǔ)的化療方案仍為首選[10-12]。本文就37例T790M-的患者經(jīng)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)耐藥的進(jìn)展模式與后續(xù)化療療效進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示相比較緩慢進(jìn)展模式的耐藥患者，耐藥后疾病快速進(jìn)展的患者后續(xù)應(yīng)用TC方案化療更為有利，表現(xiàn)為DCR顯著高于緩慢進(jìn)展的患者，但其他觀測指標(biāo)差異不大，由于本次為回顧性研究，局限于樣本量和觀查對象的選擇偏倚，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，筆者今后會進(jìn)行一些前瞻性研究及聯(lián)合用藥的進(jìn)一步應(yīng)用和觀查。