局部枸櫞酸抗凝在血液灌流聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療危重癥患者高危出血中的應(yīng)用

寧 軍，符春暉，葉學(xué)和，張 河，許寧本，許雪芳，劉瑩瑩，劉積鋒

(廣西欽州市第一人民醫(yī)院，廣西 欽州 535000)

血液凈化在腎臟替代治療及常見(jiàn)危重疾病的救治中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用?？鼓潜Ｕ涎簝艋樌M(jìn)行前提，肝素和低分子肝素是目前應(yīng)用最廣泛的抗凝劑。由于臨床上危重癥患者往往存在高危出血或活動(dòng)性出血，肝素抗凝劑可引起或加重出血，甚至危及患者生命[1-2]；而無(wú)肝素抗凝往往不能達(dá)到預(yù)期的治療時(shí)間和療效。RCA對(duì)全身凝血影響小，成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。本文旨在研究RCA在HP串聯(lián)CRRT危重癥高危出血患者中應(yīng)用，其抗凝效果和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：選擇2015年1月～2020年4月我院住院危重癥具有高危出血患者45例，其中男35例，女10例，年齡25～72歲，平均(45.7±8.3)歲。原發(fā)病：重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷14例，毒蜂蟄傷合并多器官功能障礙15例，毒蛇咬傷合并多器官功能障礙11例，橫紋肌溶解綜合征合并急性腎損傷5例。排除了難以糾正的低氧血癥及低血壓、肝功能衰竭患者。本研究所有患者及家屬均簽署了知情同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。將出血風(fēng)險(xiǎn)分為4級(jí)：極高危：接受治療時(shí)發(fā)生活動(dòng)性出血；高危：3 d內(nèi)活動(dòng)性出血，3 d內(nèi)手術(shù)或外傷及股靜脈置管；中危：活動(dòng)性出血發(fā)生于3～7 d或3～7 d手術(shù)及外傷；低危：活動(dòng)性出血，手術(shù)及外傷>7 d。

1.2方法：患者經(jīng)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置管建立血管通路，統(tǒng)一使用艾貝爾、雙腔導(dǎo)管，采用德國(guó)貝朗公司的Diapact-CRRT機(jī)，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療模式，前稀釋法輸入置換液，置換液量3 000 ml/h，持續(xù)12 h進(jìn)行，濾器為AV600。采用珠海健帆醫(yī)療器械有限公司的HA330血液灌流器。治療前用生理鹽水500 ml加肝素100 mg預(yù)沖管路與濾器30 min，然后500 ml生理鹽水沖洗，HA330灌流器作同樣的預(yù)沖處理。CVVH和HP同時(shí)進(jìn)行(血液灌流器串聯(lián)在AV600濾器前面)。血液量180～200 ml/min，RCA用枸櫞酸鈉溶液(成都青山利康藥業(yè)有限公司，200 ml/袋)。動(dòng)脈端接入輸液三通，枸櫞酸鈉用輸液泵從三通泵入，劑量為血流量的1.2～1.5倍，濾器后(體外血)i Ca2+維持在0.20～0.40 mmol/L，根據(jù)血?dú)夥治?、血中i Ca2+、APPT、透析器、管路凝血情況調(diào)整劑量。同時(shí)在體外循環(huán)的靜脈端輸入10%葡萄糖酸鈣，滴速為櫞酸鈉滴速的6.1%。治療前、治療后2 h、4 h、6 h、12 h測(cè)定體外(濾器后)及體內(nèi)(外周血)血?dú)夥治鲋笜?biāo)，據(jù)血?dú)庵笜?biāo)i Ca2+，指導(dǎo)枸櫞酸鈉及10%葡萄糖酸鈣的用量。1次/d，CVVH持續(xù)12 h，HP治療2 h，每例患者進(jìn)行至少2次。每次治療結(jié)束雙腔導(dǎo)管采用4%枸櫞酸封管，48 h重新封管。

1.3觀察指標(biāo)：每例患者每次RCA治療前、治療后2 h、4 h、6 h、12 h外周血各指標(biāo)變化，包括PLT、Hb、PT、APTT、iCa2+、tCa2+、Na+、HCO 、BUN、Cr。RCA治療前、治療2 h、4 h、6 h、12 h不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)外周血及濾器后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化，包括外周血iCa2+、pH值、HCO。觀察患者治療過(guò)程中出血發(fā)生率及原有出血加重情況，透析器和靜脈壺凝血情況。透析器的凝血程度分為4級(jí)：0級(jí)為無(wú)凝血或數(shù)條纖維凝血：1級(jí)為部分凝血或成束纖維凝血；2級(jí)為嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血，跨膜壓上升、廢棄液為負(fù)數(shù)明顯上升；3組為濾器纖維幾乎全部凝血，跨膜壓上升為高限，必須更換濾器。0～1級(jí)表示抗凝有效，2級(jí)表示抗凝效果欠佳，3級(jí)表示抗凝無(wú)效。灌流器凝血情況按Ⅰ-Ⅲ級(jí)共3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，Ⅰ級(jí)：治療結(jié)束時(shí)灌流器未凝結(jié)，壓力降≤30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；Ⅱ級(jí)：治療結(jié)束時(shí)灌流器未凝結(jié)，壓力降>30 mm Hg；Ⅲ級(jí)：完成凝結(jié)，靜脈壓明顯上升，需更換灌流器和血路管道。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床觀察比較：45例患者均能順利完成，每例至少2次以上的血液凈化治療，共162例次，均未發(fā)生嚴(yán)重出血或原有出血加重，未發(fā)生Ⅱ級(jí)堵膜。

2.2RCA不同時(shí)間點(diǎn)BUN、Cr、PLT、Hb水平比較：治療前、治療后不同時(shí)間點(diǎn)BUN、Cr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前、治療后不同時(shí)間點(diǎn)PLT和Hb比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)BUN、Cr、PLT、Hb比較

2.3RCA治療前、后凝血指標(biāo)、血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)變化：不同時(shí)間點(diǎn)患者體內(nèi)外周血、濾器后PT、APTT比較：對(duì)比治療前，患者治療后2 h、4 h、6 h、12 h濾器后PT、APTT均延長(zhǎng)于體內(nèi)外周血，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前、治療后不同時(shí)間點(diǎn)患者體內(nèi)外周血、濾器后iCa2+比較：對(duì)比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h濾器后iCa2+水平低于體內(nèi)外周血，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h患者體內(nèi)外周血pH值、HCO 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h患者體內(nèi)外周血iCa2+、tCa2+、Na+比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 RCA治療前、后凝血指標(biāo)、血?dú)?、電解質(zhì)變化

3 討論

血清離子鈣是機(jī)體重要的凝血因子。RCA原理是枸櫞酸通過(guò)螯合作用和血漿中的鈣離子結(jié)合成枸櫞酸鈣螯合物，降低血清離子鈣濃度，從而阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，阻斷凝血途徑而發(fā)揮抗凝作用，該作用是可逆的，只要加入適量的鈣離子凝血功能就會(huì)恢復(fù)正常。大部分的枸櫞酸鈣螯合物可以通過(guò)濾器清除，剩下的一部分進(jìn)入人體。枸櫞酸根進(jìn)入體內(nèi)后，主要在肝臟、肌肉組織及腎皮質(zhì)參加三羧酸循環(huán)，迅速被代謝為碳酸氫根，并釋放出已螯合的離子[4-5]。因此，RCA是血液進(jìn)入體內(nèi)前抗凝，是局部體外循環(huán)抗凝，體內(nèi)血液不抗凝，不會(huì)影響體內(nèi)凝血功能。鈣劑補(bǔ)充多選用葡萄糖酸鈣溶液，刺激性較小[6]，2012年改善全球腎臟病整體預(yù)后組織(KDI-GO)指南關(guān)于急性腎損傷的CRRT抗凝推薦中指出，對(duì)沒(méi)有枸櫞酸使用禁忌的患者，抗凝模式應(yīng)首選枸櫞酸[7]。目前RCA除了廣泛用于CRRT，還可以用其他血液凈化治療，如血液透析、血液灌流、免疫吸附、血脂吸附中[8]，與肝素抗凝相比，RCA還具有生物相容性好無(wú)肝素相關(guān)的白細(xì)胞、血小板降低等優(yōu)點(diǎn)[9]。

本組結(jié)果提示：RCA對(duì)比治療前，濾器后iCa2+較體內(nèi)外周血的水平低，濾器后PT、APTT均延長(zhǎng)于體內(nèi)外周血，能較好維護(hù)在有效的抗凝范圍內(nèi)，表明枸櫞酸體外抗凝效果良好。治療中不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)外周血iCa2+、tCa2+、PT、APTT與治療前無(wú)明顯變化，提示局部枸櫞酸抗凝對(duì)全身凝血功能幾乎無(wú)影響。臨床觀察未出現(xiàn)嚴(yán)重出血或原有出血加重，未出現(xiàn)原有凝血功能障礙加重。濾器、血液灌流器未見(jiàn)凝血現(xiàn)象，未出現(xiàn)Ⅱ級(jí)凝血。RCA治療中應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)外周血tCa2+、iCa2+及濾器后iCa2+，實(shí)現(xiàn)鈣離子的合理調(diào)整。

應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝易導(dǎo)致高鈉血癥和碳酸氫根蓄積等電解質(zhì)和酸堿失衡。因此，RCA治療過(guò)程中，需密切監(jiān)測(cè)患者外周血和濾器后血?dú)夥治觯鶕?jù)血?dú)庵笜?biāo)，適當(dāng)調(diào)整，維持酸堿、電解質(zhì)平衡。本組危重癥高危出血患者治療前多合并不同程度腎損害、炎性反應(yīng)綜合征、電解質(zhì)和酸堿失衡。單純行CRRT治療，不利于炎性介質(zhì)的清除，而單純行HP治療，也不利于腎損害、電解質(zhì)和酸堿失衡的糾正。應(yīng)用RCA行HP串聯(lián)CRRT治療，對(duì)比治療前，治療后不同時(shí)間點(diǎn)外周血PH值、HCO 逐步得到糾正，而Na+、tCa2+、iCa2+無(wú)明顯變化，腎功能逐漸改善。表明本組患者應(yīng)用RCA行HP聯(lián)合CRRT治療安全有效，在密切監(jiān)測(cè)下對(duì)患者體內(nèi)代謝沒(méi)有導(dǎo)致不良影響。本組患者RCA治療中CRRT和血液灌流器串聯(lián)一起，因血液灌流器和透析濾器容量較大，特別注意血容量不足和血壓偏低患者，可于治療開(kāi)始前進(jìn)行體外預(yù)沖，預(yù)沖液可采用生理鹽水、新鮮血漿或5%白蛋白，從而降低體外循環(huán)對(duì)患者血壓的影響。本組治療前、后，部分病例血小板有下降，分析原因與本次研究所用HA330灌流器的有效膜面積大，吸附能力較強(qiáng)有關(guān)。臨床研究表明，在使用同型灌流器的情況下，RCA和普通肝素、低分子肝素相比血小板的下降率最低[5]。

綜上所述，本組危重癥高危出血患者，治療前合并不同程度腎損害、炎性反應(yīng)綜合征、電解質(zhì)和酸堿失衡。通過(guò)RCA在HP的應(yīng)用，聯(lián)合CRRT治療，可以更好地清除大、中、小分子炎性介質(zhì)和毒性物質(zhì)，糾正電解質(zhì)、酸堿失衡，減少治療過(guò)程中的出血風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。在HP聯(lián)合CRRT治療中，枸櫞酸局部抗凝效果好，對(duì)患者體內(nèi)凝血功能影響小，密切監(jiān)測(cè)下對(duì)患者體內(nèi)代謝無(wú)不良影響，在高危出血患者中應(yīng)用安全、有效，值得臨床推廣。