重型與危重型COVID-19患者的臨床特征分析

張桂榕，徐賢華，李 玫，劉 莎，趙 磊，林正霄，潘曉佳，李福祥

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由一種從未在人類中出現(xiàn)過(guò)的新型冠狀病毒株(SARS-CoV-2)引起的急性嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)綜合征[1]。2019年12月中國(guó)湖北省武漢市報(bào)道了首例COVID-19確診患者后國(guó)內(nèi)外多地相繼報(bào)道了確診病例，此次新冠肺炎疫情被WHO定義為大流行。截至2021年1月3日，全球累計(jì)報(bào)告病例超過(guò)8300萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)180萬(wàn)[2]。疫情早期COVID-19確診患者的特點(diǎn)提示患者與武漢華南海鮮市場(chǎng)暴露有關(guān)，隨后研究發(fā)現(xiàn)病毒可能通過(guò)飛沫在人群中傳播，甚至可能會(huì)通過(guò)接觸攜帶新冠病毒的冷鏈產(chǎn)品而患病[3-4]。 近期國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)了刺突蛋白D614G變異的新冠病毒株[5]，有學(xué)者認(rèn)為該變異及其變異頻率與病毒傳染性增強(qiáng)及COVID-19患者病死率增高有關(guān)[6-7]。病毒在傳播過(guò)程中易發(fā)生變異且可能導(dǎo)致感染患者出現(xiàn)新的臨床特征[8]。重型與危重型COVID-19患者占比小，其臨床特征及死亡危險(xiǎn)因素信息有限[9-10]，本研究主要針對(duì)兩型患者臨床特征進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)被納入研究：（1）患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀或典型COVID-19影像學(xué)表現(xiàn)；（2）對(duì)鼻咽拭子、下呼吸道分泌物等標(biāo)本進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)新型冠狀病毒核酸呈陽(yáng)性；（3）重型患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下指尖氧飽和度≤93%或動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展≥50%。危重型患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需要重癥監(jiān)護(hù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)新型冠狀病毒確診患者接觸史、無(wú)發(fā)熱咳嗽等呼吸道癥狀、指尖氧飽和度＞93%且肺部影像學(xué)無(wú)異常；（2）連續(xù)2次（至少間隔24 h）新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性；（3）發(fā)病7 d后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性。

1.2 數(shù)據(jù)收集 本研究于2020年12月10日通過(guò)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)2020ky029)。通過(guò)查閱2019年12月～2020年3月西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院支援中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院及湖北省婦幼保健院光谷院區(qū)收治的144例COVID-19確診重型以上患者的電子病歷資料，收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、主要癥狀(發(fā)熱、咳嗽、乏力、肌痛和腹痛、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀)、病程中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的最差值[白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素、血肌酐、氧分壓、二氧化碳分壓和PH值]、合并癥(急性呼吸窘迫綜合征、心律失常、循環(huán)衰竭、肝細(xì)胞功能障礙、腎功能障礙和凝血功能障礙)、分型及臨床結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。數(shù)值變量以中位數(shù)(四分位數(shù)范圍,IQR)[M(P25-P75)]表示。分類以其所屬群體的百分率來(lái)表示。單因素分析采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析探索危重型及危重型死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素，單因素回歸中P＜0.05者納入多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 納入病例特征 研究納入的COVID-19患者42例(29.2%)來(lái)自中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院：重型23例(54.8%)，危重型19例(45.2%)；中位年齡62(56～72)歲；男性31例(73.8%)。102例(70.8%)來(lái)自湖北省婦幼保健院：重型72例(70.6%)，危重型30(29.4%)；中位年齡73(65～84)歲；男性65例(63.7%)。

2.2 一般資料與臨床特征 納入的144例COVID-19患者男性占比高于女性，中位年齡71(57～81)歲。常見(jiàn)癥狀有發(fā)熱、咳嗽、乏力、胃腸道癥狀及肌痛。2例(1.4%)患者同時(shí)感染乙型流感病毒和新型冠狀病毒。54例(37.5%)出現(xiàn)合并癥?？偛∷缆蕿?0.8%（表1）。

表1 納入患者的一般資料與臨床特征［n(%）］

2.3 重型與危重型患者臨床特征比較 與重型COVID-19患者相比，危重型患者年齡更高、更易出現(xiàn)合并癥（P＜0.05），且危重型患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、IL-6、ALT、AST、總膽紅素、肌酐水平升高的患者比例以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及白蛋白水平降低的患者比例顯著升高（P＜0.05，表2）。

表2 重型與危重型患者的臨床特征比較［n（%）］

多因素Logistic回歸分析表明：與重型COVID-

19患者相比，危重型患者的危險(xiǎn)因素包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、PCT水平升高、IL-6水平升高及血肌酐水平升高（表3）。

表3 重型與危重型患者的多因素Logistic回歸分析

2.4 危重型患者中死亡與非死亡患者臨床特征比較 相較于非死亡患者，死亡患者年齡更高且出現(xiàn)3種及以上合并癥的患者比例顯著升高（P＜0.05）。納入的檢驗(yàn)指標(biāo)升高或降低的患者比例在兩型患者中無(wú)顯著差異（表4）。

表4 危重型患者中死亡與非死亡患者的臨床特征比較［n(%）］

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明：相較于非死亡患者，多種合并癥是COVID-19危重型患者死亡危險(xiǎn)因素（表5）。

表5 危重型患者中死亡與非死亡患者的多因素Logistic回歸分析

2.5 IL-6及PCT在危重型患者病程中變化趨勢(shì)為進(jìn)一步探討IL-6及PCT在危重型患者中的特點(diǎn)，對(duì)其在病程中的變化趨勢(shì)進(jìn)行分析。49例危重型病例中排除發(fā)病2 w內(nèi)無(wú)兩項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果的病例，最終納入18例，9例死亡，9例存活。

IL-6水平在非死亡患者病程中低于正常檢測(cè)高限3倍（30 pg/ml），而死亡患者發(fā)病3 w后IL-6水平持續(xù)高于30 pg/ml，至發(fā)病第7 w升高最顯著（表6）。PCT水平在非死亡患者病程中均小于0.5 ng/ml，而死亡患者發(fā)病3 w后PCT水平持續(xù)高于0.5 ng/ml，至發(fā)病第7 w升高最顯著（表7）。IL-6與PCT變化趨勢(shì)基本一致。

表6 IL-6在危重型患者病程中變化趨勢(shì)

表7 PCT在危重型患者病程中變化趨勢(shì)

3 討論

本研究中COVID-19重型以上患者以老年男性為主[11]，高齡是危重型患者死亡危險(xiǎn)因素[12]，危重型患者死亡率高[13]。合并基礎(chǔ)疾病的患者占78.5%，其中以心血管疾病最多見(jiàn)[14]。

淋巴細(xì)胞減少為冠狀病毒感染患者的典型特征，有研究表明淋巴細(xì)胞減少為心肌損傷和急性呼吸窘迫綜合征的危險(xiǎn)因素[15-16]。本研究中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低為危重型COVID-19患者的危險(xiǎn)因素，與上述觀點(diǎn)一致。

多因素Logistic回歸分析顯示，多種合并癥是危重型患者死亡危險(xiǎn)因素。已有研究表明SARS-CoV-2通過(guò)刺突蛋白與病毒受體結(jié)合攻擊人體組織和細(xì)胞，其中以血管緊張素2轉(zhuǎn)換酶（ACE2）受體最重要。 ACE2受體廣泛表達(dá)于下呼吸道、心臟、腎臟等多種組織[17-18]，該機(jī)制為合并癥的發(fā)生提供了依據(jù)。本研究中血肌酐水平升高為COVID-19危重型危險(xiǎn)因素。

有研究認(rèn)為IL-6為死亡危險(xiǎn)因素，其可觸發(fā)致命性全身炎癥反應(yīng)，效應(yīng)包括廣泛的肺組織損傷和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[19-20]。而本研究中IL-6與PCT變化趨勢(shì)基本一致，提示IL-6顯著升高可能與合并細(xì)菌感染有關(guān)從而引起嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致患者死亡。此外，本研究納入患者中6例接受了腎臟替代治療(4例死亡)，該治療措施已被證明可以清除血液中的IL-6[21]，因此，IL-6水平與危重型患者死亡的關(guān)系仍需大樣本臨床研究證實(shí)。

本研究的主要局限性為樣本量較小、癥狀類型和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有限，研究結(jié)果不能很好的代表群體特征。此外，兩家醫(yī)院的診療差異可能會(huì)影響研究結(jié)果。期望本研究結(jié)果可以為臨床醫(yī)生評(píng)估COVID-19患者病情及探索疾病發(fā)展規(guī)律提供參考。