兩層老化心肌組織中螺旋波和時(shí)空混沌的控制*

李倩昀 白婧 唐國(guó)寧

(廣西師范大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 桂林 541004)

心臟出現(xiàn)電螺旋波和時(shí)空混沌會(huì)導(dǎo)致心律失常, 心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞電耦合(M-F 耦合)導(dǎo)致心肌組織結(jié)構(gòu)改變也會(huì)引起心律失常, 如何消除由螺旋波、時(shí)空混沌導(dǎo)致的心律失常是科學(xué)工作者十分關(guān)注的問(wèn)題.本文構(gòu)造了由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成的雙層復(fù)合介質(zhì), 采用Luo-Rudy 相I 心臟模型及被動(dòng)成纖維細(xì)胞模型研究了M-F 耦合對(duì)螺旋波形成的影響, 以及螺旋波和時(shí)空混沌的控制, 提出用提高細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度來(lái)控制復(fù)合介質(zhì)中的螺旋波和時(shí)空混沌, 數(shù)值模擬結(jié)果表明: M-F 耦合對(duì)螺旋波動(dòng)力學(xué)有重要影響, 隨著成纖維細(xì)胞密度的增加, M-F 耦合會(huì)導(dǎo)致螺旋波漫游和破碎成時(shí)空混沌, 甚至?xí)a(chǎn)生從時(shí)空混沌(或螺旋波)到無(wú)波的相變.通過(guò)提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度來(lái)消除復(fù)合介質(zhì)中的螺旋波和時(shí)空混沌, 只在大部分情況下有效, 依賴于成纖維細(xì)胞所起的作用.當(dāng)成纖維細(xì)胞起到電流吸收器的作用時(shí), 雖然大部分情況下可以通過(guò)提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度來(lái)消除螺旋波和時(shí)空混沌, 但是可控區(qū)較小.當(dāng)成纖維細(xì)胞起到電流源的作用時(shí), 提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度使之超過(guò)臨界值基本都可以有效控制螺旋波和時(shí)空混沌, 且可控區(qū)比前者大為增加, 提高控制效果的關(guān)鍵是提高心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度.

1 引 言

眾所周知, 心臟是一種復(fù)雜多細(xì)胞器官, 由心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞組成, 非心肌細(xì)胞包括心肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、常駐干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等[1], 其中成纖維細(xì)胞是數(shù)量最多的非心肌細(xì)胞.正常成人心臟中, 心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞體積分別占心臟約75%和約25%, 而它們的數(shù)量分別占心臟細(xì)胞總數(shù)的30%—40%和50%以上[1,2], 例如心肌局部缺血、心臟肥厚、心衰等老化和病理狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和心臟纖維化[3].

成纖維細(xì)胞是一種非可激發(fā)細(xì)胞, 一些心臟疾病與成纖維細(xì)胞被激活和成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變有關(guān), 成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞存在耦合已經(jīng)在細(xì)胞培養(yǎng)物中得到證實(shí), 并發(fā)現(xiàn)它們主要通過(guò)連接蛋白43(Cx43) 縫隙鏈接與心肌細(xì)胞形成電耦合[4], 心肌細(xì)胞之間也是主要通過(guò)Cx43 縫隙鏈接形成電耦合[1], 而且一個(gè)心肌細(xì)胞平均與11 到12 個(gè)其他細(xì)胞耦合[5].成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞電耦合(簡(jiǎn)稱M-F 耦合)在心臟電活動(dòng)中可扮演電橋作用和兩種不同角色, 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn): 被若干成纖維細(xì)胞阻隔的兩個(gè)心肌細(xì)胞可以建立同步的收縮, 這就是成纖維細(xì)胞扮演的電橋作用[4], 當(dāng)成纖維細(xì)胞的靜息電位比心肌細(xì)胞的靜息電位高很多時(shí), 成纖維細(xì)胞起到電流源的作用, 在一定條件下可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞自發(fā)激發(fā), 否則纖維細(xì)胞起到電流吸收器的作用, 降低心肌細(xì)胞的激發(fā)性[6].此外M-F 耦合還會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長(zhǎng), 因?yàn)橥ǔ３衫w維細(xì)胞的靜息電位高于心肌細(xì)胞, 因此當(dāng)M-F 耦合較弱時(shí),M-F 耦合會(huì)抬高心肌細(xì)胞的靜息膜電位, 導(dǎo)致傳導(dǎo)速度增大; 對(duì)于中等M-F 耦合, 由于心肌細(xì)胞的靜息膜電位抬高達(dá)到飽和, 電流流向成纖維細(xì)胞,將導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減小和心肌細(xì)胞膜電位的最大上升速度減少; 強(qiáng)M-F 耦合則會(huì)使各種效應(yīng)達(dá)到飽和, 在強(qiáng)耦合和高成纖維細(xì)胞密度下, 心肌細(xì)胞動(dòng)作電位會(huì)延長(zhǎng)[6], 在一定條件下, M-F 耦合可導(dǎo)致動(dòng)作電位交替[7]和早期后除極化[8].

成纖維細(xì)胞在心臟的電功能失調(diào)中扮演的重要角色促使人們從理論和實(shí)驗(yàn)角度去研究成纖維細(xì)胞的作用[9?13], 提出了各種成纖維細(xì)胞模型[9],如被動(dòng)模型、各種主動(dòng)模型、心房成纖維細(xì)胞模型等.2016 年, Greisas 和Zlochiver[3]用細(xì)胞模型研究了M-F 耦合對(duì)心肌組織傳導(dǎo)速度的影響, 提出了一個(gè)心肌細(xì)胞占據(jù)一個(gè)格點(diǎn),nf個(gè)成纖維細(xì)胞占據(jù)一個(gè)格點(diǎn)的模擬方案, 在數(shù)值模擬中nf值最大值為20, 因?yàn)槌衫w維細(xì)胞比心肌細(xì)胞小很多.2009 年, Shajahan 等[14]使用數(shù)值模擬方法對(duì)心臟中螺旋波湍流態(tài)(即時(shí)空混沌態(tài))的控制問(wèn)題進(jìn)行了研究, 他們發(fā)現(xiàn), 在由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成的復(fù)合介質(zhì)中, 局部電刺激無(wú)法消除螺旋波湍流態(tài), 于是他們提出了網(wǎng)線控制方法, 即用一定大小正方形網(wǎng)格線覆蓋在介質(zhì)上, 將電刺激施加在網(wǎng)線上, 使與網(wǎng)線接觸的細(xì)胞被電擊, 這種控制方法可以有效控制螺旋波和螺旋波湍流態(tài), 顯然這種控制方法在臨床上不容易實(shí)施.2013 年, Nayak 等[15]采用由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成的復(fù)合介質(zhì), 用數(shù)值模擬方法研究了螺旋波動(dòng)力學(xué), 發(fā)現(xiàn)在低M-F耦合強(qiáng)度時(shí)出現(xiàn)傳導(dǎo)失敗, 可以通過(guò)調(diào)節(jié)M-F 耦合強(qiáng)度和成纖維細(xì)胞的靜息電位控制螺旋波的旋轉(zhuǎn)速度和穩(wěn)定性, 觀察到螺旋波被成纖維細(xì)胞分布不均勻區(qū)釘扎, 并證實(shí)了用網(wǎng)線控制方法可以有效控制螺旋波, 但是他們沒(méi)有提出更容易操作的控制方法, 因此需要進(jìn)一步探索復(fù)合介質(zhì)中螺旋波和時(shí)空混沌的控制.

最近, Kofron 等[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn): 通過(guò)腺病毒基因在成纖維細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)Gq蛋白α-亞基或使Gαq持續(xù)活性, 可以將成纖維細(xì)胞的靜息電位從–33 mV 增加到–20 mV, 并且增加Cx43 和Cx45 的表達(dá), Cx43 表達(dá)增加5 倍, Cx45 表達(dá) 增加2.5 倍, 從而較大地增加M-F 耦合強(qiáng)度.考慮到可以實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)Cx43 表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度, 成纖維細(xì)胞以片狀或條狀的方式沿平行肌纖維方向分布, 或者分布在兩層心肌組織之間的縫隙中[17], 本文采用Luo 和 Rudy[18]提出的心臟模型(記為L(zhǎng)-R 相I 心臟模型)和文獻(xiàn)[7]使用的成纖維細(xì)胞被動(dòng)模型和參數(shù)研究了老化心肌組織中螺旋波和時(shí)空混沌的控制, 構(gòu)造一種復(fù)合介質(zhì), 它由兩層老化的心肌組織組成, 每層心肌組織都隨機(jī)嵌入一定比率的成纖維細(xì)胞, 并在兩層心肌組織之間夾有成纖維細(xì)胞, 且每個(gè)心肌細(xì)胞可與多個(gè)成纖維細(xì)胞耦合.根據(jù)成纖維細(xì)胞所起的作用, 提出通過(guò)提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度(即心肌細(xì)胞之間、成纖維細(xì)胞之間和心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度)來(lái)控制復(fù)合介質(zhì)中的螺旋波和時(shí)空混沌, 由于兩個(gè)細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度與接觸面積有關(guān), 因此我們?cè)谀M中假設(shè)成纖維細(xì)胞之間和心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度是一樣的, 它與心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度是不相同的.通過(guò)數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn),如果成纖維細(xì)胞起到電流源的作用時(shí), 只要將細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度增加到足夠大時(shí)就可以有效消除螺旋波和時(shí)空混沌, 且成纖維細(xì)胞比率越大控制效果越好.下面先介紹本文模型, 然后介紹數(shù)值模擬結(jié)果, 最后給出結(jié)論.

2 數(shù)學(xué)模型

考慮到隨著心臟的老化, 成纖維細(xì)胞會(huì)不斷增殖, 使纖維細(xì)胞數(shù)量逐漸增加, 而高成纖維細(xì)胞密度又會(huì)導(dǎo)致單層復(fù)合心肌組織容易出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙,因此本文使用由上下兩層二維復(fù)合心肌組織組成的介質(zhì), 以避免出現(xiàn)單層傳導(dǎo)障礙, 更貼近實(shí)際心臟動(dòng)力學(xué)行為.每一層心肌組織大小為8.4 cm ×8.4 cm, 離散成300 × 300 格點(diǎn), 一個(gè)心肌細(xì)胞占據(jù)一個(gè)格點(diǎn), 而成纖維細(xì)胞可以n個(gè)占據(jù)一個(gè)格點(diǎn),因?yàn)橥ǔＰ募〖?xì)胞所占體積是成纖維細(xì)胞的幾倍[7].每一層二維心肌組織中隨機(jī)嵌入一定比率的成纖維細(xì)胞, 每一層復(fù)合心肌組織中, 成纖維細(xì)胞占格點(diǎn)數(shù)與總格點(diǎn)數(shù)之比稱為成纖維細(xì)胞密度ρ.

兩層復(fù)合心肌組織之間對(duì)應(yīng)點(diǎn)可能直接耦合,也可能通過(guò)成纖維細(xì)胞間接耦合, 看起來(lái)好像兩層復(fù)合心肌組織之間夾有一層成纖維細(xì)胞層(中間層), 該中間層的成纖維細(xì)胞分布按如下方法隨機(jī)分布在300 × 300 正方點(diǎn)陣上, 并且n個(gè)成纖維細(xì)胞占據(jù)一個(gè)格點(diǎn), 并與上下兩層復(fù)合心肌組織層對(duì)應(yīng)點(diǎn)上的細(xì)胞形成電耦合, 在中間層中, 相鄰格點(diǎn)之間的成纖維細(xì)胞無(wú)耦合.下面給出中間層細(xì)胞的分布: 假設(shè)分別在兩復(fù)合心肌組織層上隨機(jī)覆蓋占比為50%的成纖維細(xì)胞, 在對(duì)應(yīng)格點(diǎn)上, 如果兩復(fù)合心肌組織層都覆蓋有成纖維細(xì)胞, 則中間層在該點(diǎn)有成纖維細(xì)胞占據(jù), 而且與兩層復(fù)合心肌組織層對(duì)應(yīng)點(diǎn)的細(xì)胞都有電耦合; 如果對(duì)應(yīng)點(diǎn)只有一層復(fù)合心肌組織層覆蓋有成纖維細(xì)胞, 另一層沒(méi)有, 則中間層在該對(duì)應(yīng)點(diǎn)上也有成纖維細(xì)胞, 只是該成纖維細(xì)胞只與被覆蓋心肌組織層對(duì)應(yīng)點(diǎn)的細(xì)胞有電耦合; 如果對(duì)應(yīng)點(diǎn)上下兩層皆沒(méi)有覆蓋的成纖維細(xì)胞, 則中間層在該點(diǎn)沒(méi)有成纖維細(xì)胞, 這時(shí)在該對(duì)應(yīng)點(diǎn)上下兩復(fù)合心肌組織層的細(xì)胞直接耦合.

心肌細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)方程采用L-R 相I 模型[18],成纖維細(xì)胞采用文獻(xiàn)[7]使用的被動(dòng)模型, 每個(gè)格點(diǎn)上心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)方程如下[18,7]:

式中,Vm和Vf分別為心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞膜電壓, 單位為mV;Cm為心肌細(xì)胞的膜電容,Cm=1 μF/cm2,Cmz為整個(gè)心肌細(xì)胞膜電容,Cmz=125 pF ;Cf為成纖維細(xì)胞的膜電容,Cf=25 pF ;t為時(shí)間, 單位為ms;Iion為心肌細(xì)胞總膜電流, 包括鈉離子電流INa、鈣離子電流ISi、外行鉀離子電流IK、不含時(shí)外行鉀離子電流Ik1、飽和鉀離子電流Ikp和背景電 流Ib, 單位為 μ F/cm2;If為成纖維細(xì)胞總膜電流, 單位為nA;n是占據(jù)一個(gè)格點(diǎn)的成纖維細(xì)胞個(gè)數(shù), 也是一個(gè)心肌細(xì)胞與相鄰一個(gè)格點(diǎn)上的成纖維細(xì)胞耦合的數(shù)量, 稱為細(xì)胞耦合數(shù);Ggap為成纖維細(xì)胞之間和成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度, 單位為nS;Gf為成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率, 單位為nS;Ef為成纖維細(xì)胞的靜息電位;D既為心肌細(xì)胞的擴(kuò)散系數(shù), 也是心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度,D=0.001 cm2/ms.在方程(1)的右邊求和中, n umX意義為: 一個(gè)心肌細(xì)胞的5 個(gè)近鄰格點(diǎn)中有num1 個(gè)格點(diǎn)被成纖維細(xì)胞占據(jù),有num2 個(gè)格點(diǎn)被心肌細(xì)胞占據(jù), 而一個(gè)成纖維細(xì)胞的近鄰格點(diǎn)中有num3 個(gè)格點(diǎn)被成纖維細(xì)胞占據(jù), 有num4 個(gè)格點(diǎn)被心肌細(xì)胞占據(jù).除特別指出外, 心肌細(xì)胞的各離子電流、門變量、離子濃度的表達(dá)式和使用參數(shù)均與文獻(xiàn)[18]一致.

為了描述控制效果, 引入平均膜電位差如下:

3 數(shù)值模擬結(jié)果

首先采用截?cái)嗥矫娌ǚ绞皆陔p層復(fù)合介質(zhì)中產(chǎn)生螺旋波, 研究M-F 耦合對(duì)螺旋波的形成與傳播的影響, 將Gf, Ggap,ρ和n看成可調(diào)參數(shù).圖1給出了在D=0.001 cm2/ms 和不同參數(shù)復(fù)合介質(zhì)中通過(guò)截?cái)嗥矫娌ㄐ纬陕菪ǖ玫降南鄨D情況, 典型螺旋波和時(shí)空混沌斑圖如圖2 所示, 這里只給出了其中一層的斑圖, 原因是另一層斑圖外觀上看是一致的.計(jì)算了兩層介質(zhì)對(duì)應(yīng)點(diǎn)的膜電位差的絕對(duì)值的平均值, 圖2(a)—(d)對(duì)應(yīng)的平均值分別為6.45, 8.65, 11.40, 5.90, 此平均值不為0 的原因有以下三方面: 1)出現(xiàn)很多對(duì)應(yīng)點(diǎn)上細(xì)胞不是同類型細(xì)胞, 它們的電位有較大的不同; 2)即使對(duì)應(yīng)點(diǎn)上是同一類細(xì)胞, 由于所處環(huán)境不同, 其膜電位也有差別; 3)當(dāng)波在第一層傳播受到阻礙時(shí), 通過(guò)另一層接力得以繼續(xù)在第一層傳播, 導(dǎo)致對(duì)應(yīng)點(diǎn)細(xì)胞不是同時(shí)被激發(fā).由于這個(gè)平均值與心肌細(xì)胞約100 mV 的振幅相比并不是很大, 導(dǎo)致外觀上看兩層斑圖是一致, 因此在后面只給出一層上的斑圖.

圖1 不同參數(shù)下在 ρ -n 參數(shù)平面上的相圖(■代表穩(wěn)定螺旋波; ●代表漫游單螺旋波; ◆代表不穩(wěn)定螺旋波; ▼代表時(shí)空混沌態(tài); ▲代表介質(zhì)無(wú)波) (a) G f =1 ns ,Ggap =3 ns ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 nsFig.1.Phase diagrams on the ρ -n parameter plane with different parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns ; (b)Gf =4 ns , G gap =1 ns.Black square, stable spiral wave; black circle, meandering of single spiral wave; black rhombus, unstable spiral wave; black down-triangle, spatiotemporal chaos; black up-triangle, no wave can propagate in the medium.

由圖1 可得出: M-F 耦合可導(dǎo)致螺旋波漫游和螺旋波破碎, 螺旋波的波臂如在波頭附近折斷后波頭形成孤立波(參見(jiàn)圖2(b)), 或螺旋波波臂在波頭附近折斷后波頭形成小螺旋波對(duì), 但是大部分螺旋波的波臂仍完好時(shí), 將這種螺旋波稱為不穩(wěn)定螺旋波, 這就是圖1 中用符號(hào)◆標(biāo)記的斑圖; 螺旋波波臂折斷若不局限在波頭附近, 在其他地方也出現(xiàn)波臂折斷時(shí)的態(tài)稱為時(shí)空混沌態(tài), 這種斑圖如圖2(c)和圖2(d)所示, 它們就是圖1 中用符號(hào)▼標(biāo)記的斑圖.M-F 耦合還可以使介質(zhì)無(wú)波, 這種斑圖在圖1 中用符號(hào)▲標(biāo)記.介質(zhì)無(wú)波的原因有兩種: 第一種原因是由于介質(zhì)激發(fā)性很低, 平面波無(wú)法傳播; 第二種原因是ρ和n很大, 由于模擬中使用的初態(tài)使全部細(xì)胞處于靜息態(tài), 成纖維細(xì)胞膜電位的初值為–50 mV 比心肌細(xì)胞膜電位的初值–84 mV 高很多, 成纖維細(xì)胞起到電流源的作用,導(dǎo)致介質(zhì)大范圍出現(xiàn)自激發(fā), 自激發(fā)后的心肌細(xì)胞由于M-F 耦合無(wú)法回到靜息態(tài), 從而一直處于不應(yīng)態(tài), 使得介質(zhì)無(wú)法再傳播波而導(dǎo)致無(wú)波,圖1(b)給出的(ρ,n) = (50%, 5)參數(shù)下的結(jié)果就屬于這種情況.

圖2 不同參數(shù)下其中一層心肌層的螺旋波斑圖 (a)Gf =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% , n =1 ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 ns , ρ =30% , n =3 ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns ,ρ=40% , n =2 ; (d) G f = 1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% ,n=4Fig.2.Pattern of spiral wave in one layer cardiac tissue for different parameters: (a) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% ,n=1 ; (b) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =30% , n =3 ;(c) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =40% , n =2 ; (d)Gf =1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% , n =4.

由圖1 還可以看出, M-F 耦合對(duì)螺旋波影響不僅與成纖維細(xì)胞密度有關(guān), 還與M-F 耦合強(qiáng)度、成纖維細(xì)胞膜電導(dǎo)率、細(xì)胞耦合數(shù)量有關(guān).在成纖維細(xì)胞密度從10%增加到50%的過(guò)程中, 不同參數(shù)下M-F 耦合對(duì)螺旋波影響按如下發(fā)展變化: 穩(wěn)定螺旋波→漫游(包括不穩(wěn)定螺旋波)→時(shí)空混沌態(tài)→介質(zhì)無(wú)波態(tài).圖1(b)還出現(xiàn)了另一種發(fā)展變化: 穩(wěn)定螺旋波→漫游螺旋波(包括不穩(wěn)定螺旋波)→介質(zhì)無(wú)波態(tài).且基本都是在ρ≤ 30%時(shí)只有螺旋波態(tài), 在ρ= 40%情況下出現(xiàn)時(shí)空混沌態(tài), 在ρ=50%情況下出現(xiàn)無(wú)波態(tài).

通過(guò)對(duì)比圖1(a)和圖1(b)可以看出, 兩層復(fù)合介質(zhì)的激發(fā)性由于Gf和Ggap的不同而有所不同,圖1(b)對(duì)應(yīng)的這種復(fù)合介質(zhì)激發(fā)性更好一些, 因?yàn)槌霈F(xiàn)穩(wěn)定螺旋波情況多了, 出現(xiàn)時(shí)空混沌情況少了.為了解釋其中的原因, 在圖3 給出了在ρ=30%和不同n, Gf, Ggap情況下成纖維細(xì)胞靜息電位隨時(shí)間的變化, 這個(gè)靜息電位就是在系統(tǒng)演化過(guò)程中成纖維細(xì)胞膜電位達(dá)到的最小值.我們區(qū)分如下六種情況: 被成纖維細(xì)胞占據(jù)的格點(diǎn)周圍無(wú)成纖維細(xì)胞, 被成纖維細(xì)胞占據(jù)的格點(diǎn)近鄰有1 個(gè)、2 個(gè)、3 個(gè)、4 個(gè)和5 個(gè)格點(diǎn)有成纖維細(xì)胞, 分別用σ=1,2,3,4,5,6表示這六種情況.由于在低密度下不容易出現(xiàn)σ=4,5,6 情況, 所以在圖3 只給出成纖維細(xì)胞密度在30%情況下成纖維細(xì)胞靜息電位隨時(shí)間的變化, 圖3(a)和圖3(b)對(duì)應(yīng)圖1(a)情況, 圖3(c) 和圖3(d)對(duì)應(yīng)圖1(b)情況.從圖3可以看出: 隨著σ增加, 成纖維細(xì)胞靜息電位增加一般都十分明顯, 但是σ=4,5 情況下存在例外.圖3(a)和圖3(b)顯示, 纖維細(xì)胞靜息電位在[–79.5,–73] mV 之間變化, 圖3(c)和圖3(d)顯示, 纖維細(xì)胞靜息電位在[–67, –55] mV 之間變化, 增加細(xì)胞耦合數(shù)n, 也會(huì)提高成纖維細(xì)胞靜息電位.數(shù)值模擬結(jié)果表明: 增加成纖維細(xì)胞密度ρ, 同樣也會(huì)提高成纖維細(xì)胞靜息電位的上限, 減少成纖維細(xì)胞密度, 則會(huì)降低成纖維細(xì)胞靜息電位的下限.

根據(jù)圖3 的結(jié)果, 可以解釋圖1(a)和圖1(b)對(duì)應(yīng)復(fù)合介質(zhì)為什么激發(fā)性不一樣.在圖1(a)情況下, 成纖維細(xì)胞膜電導(dǎo)率比較小, 而M-F 耦合強(qiáng)度比較大, 當(dāng)ρ≤ 40%時(shí), 成纖維細(xì)胞靜息電位接近心肌細(xì)胞靜息電位(約為–80 mV), M-F 耦合對(duì)心肌細(xì)胞的激發(fā)沒(méi)有幫助, 此時(shí)成纖維細(xì)胞起到電流吸收器的作用, 所以M-F 耦合導(dǎo)致心肌細(xì)胞激發(fā)性顯著降低.在圖1(b)情況下, 成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率較大而M-F 耦合強(qiáng)度較小, 當(dāng)ρ≤ 40%時(shí),大部分情況下成纖維細(xì)胞靜息電位都在–65 mV 以上, 比Ef低一點(diǎn)但比心肌細(xì)胞靜息電位高很多, 這時(shí)成纖維細(xì)胞起到電流源的作用, M-F 耦合有利于心肌細(xì)胞的激發(fā), 當(dāng)心肌細(xì)胞膜電位高于成纖維細(xì)胞時(shí), 纖維細(xì)胞又會(huì)成為負(fù)擔(dān), 降低心肌細(xì)胞膜電位上升速度, 使得心肌細(xì)胞膜電位上升的幅度比無(wú)M-F 耦合時(shí)小, 同時(shí)使心肌細(xì)胞不容易回到靜息態(tài)而長(zhǎng)時(shí)間處于不應(yīng)態(tài), 這就是增大成纖維細(xì)胞密度最終會(huì)導(dǎo)致波無(wú)法傳播的原因之一.

圖3 不同參數(shù)下成纖維細(xì)胞靜息電位隨時(shí)間變化 (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 , ρ =30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns ,n=5, ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =5 ,ρ=30%Fig.3.Evolution of the resting potential of a fibroblast for different control parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 ,ρ=30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =5 , ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns ,Ggap =1 ns, n =5 , ρ =30%.

考慮到文獻(xiàn)[7]將Gf限定在[0.1, 4.0] nS 范圍內(nèi)變化,Ggap限定在[0, 20] nS 范圍內(nèi)變化, 而實(shí)驗(yàn)上可以通過(guò)調(diào)節(jié)連接蛋白Cx43 增加細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度, 且老化心臟中成纖維細(xì)胞數(shù)量與心肌細(xì)胞數(shù)量之比可以達(dá)到很高的值, 下面選擇圖1 所示的螺旋波和混沌態(tài)為控制的初態(tài), 將這些態(tài)從左到右、從下到上依次用(a)—(t)表示, 即ρ= 10%,n= 1 對(duì)應(yīng)(a)態(tài),ρ= 10%,n= 2 對(duì)應(yīng)(b)態(tài),ρ=40%,n= 5 對(duì)應(yīng)(t)初態(tài)等, 研究通過(guò)改變D和Ggap是否可以達(dá)到控制螺旋波和時(shí)空混沌的目的,控制過(guò)程中其他參數(shù)與圖1 相同.簡(jiǎn)單起見(jiàn), 規(guī)定D的取值范圍為[0.001, 0.005] c m2/ms ,D的增量為0.001 c m2/ms;Ggap的取值范圍為[1, 15] n S ,其增量為1 nS.控制持續(xù)時(shí)間為3000 ms (即3 s),如果在這個(gè)時(shí)間內(nèi), 平均膜電位差不再隨時(shí)間變化, 就認(rèn)為螺旋波或時(shí)空混沌已經(jīng)被控制, 它們從介質(zhì)中消失了.圖4 與圖5 是分別選擇與圖1(a)和圖1(b)相對(duì)應(yīng)的態(tài)為控制初態(tài), 采用上述控制方法在D-Ggap參數(shù)平面上以相圖方式給出的控制結(jié)果, 符號(hào)△覆蓋的區(qū)域?yàn)槁煽貐^(qū), 這里的慢控制是指將波態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)波態(tài)用時(shí)遠(yuǎn)超過(guò)200 ms,原因是: 大部分波在控制下因傳導(dǎo)障礙消失, 剩余的波轉(zhuǎn)變成單螺旋波后漫游出系統(tǒng)后消失, 這就增加了控制時(shí)間.如果剩余的波演化成螺旋波對(duì)進(jìn)而轉(zhuǎn)變成靶波消失, 那么控制時(shí)間可能會(huì)更長(zhǎng).符號(hào)□覆蓋的區(qū)域?yàn)榭炜煽貐^(qū), 這里的快控制是指將波態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)波態(tài)用時(shí)少于200 ms, 波因傳導(dǎo)障礙直接消失.

圖4 與 圖1(a)對(duì)應(yīng)的各初態(tài)下在 D -Ggap 參數(shù)平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數(shù)分別對(duì)應(yīng) ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數(shù)分別對(duì)應(yīng) n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.4.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(a).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

圖5 與圖1(b) 對(duì)應(yīng)的各初態(tài)下在 D -Ggap 參數(shù)平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數(shù)分別對(duì)應(yīng) ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數(shù)分別對(duì)應(yīng) n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.5.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(b).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column row to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

從圖4 可以看出: 1)在高成纖維細(xì)胞密度ρ=40%情況下, 當(dāng)n=1,2 時(shí), 時(shí)空混沌幾乎完全不可控(參見(jiàn)圖4(p)和圖4(q)); 在n≥3 時(shí), 混沌態(tài)在細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度(D,Ggap)足夠大時(shí)才能控制, 且可控區(qū)很小;n=5 時(shí)可控區(qū)則存在不連續(xù)情況, 表明時(shí)空混沌態(tài)難控制.2) 在ρ= 30%情況下, 當(dāng)D≤0.002 cm2/ms 時(shí)無(wú)論控制參數(shù)取什么值螺旋波都不可控; 當(dāng)D≥0.003 cm2/ms 時(shí), 只有在n≤2時(shí), 適當(dāng)選擇控制參數(shù)才能控制螺旋波, 當(dāng)n≥3時(shí), 可控范圍大幅度縮小, 甚至出現(xiàn)螺旋波幾乎不可控(參見(jiàn)圖4(m)), 而且可控區(qū)不連續(xù), 分布沒(méi)有規(guī)律, 顯示出控制結(jié)果帶有偶然性, 這是因?yàn)榇藭r(shí)大部分螺旋波都不是通過(guò)傳導(dǎo)障礙消失的.3) 在ρ≤ 20%情況下, 可控區(qū)存在小范圍不連續(xù)區(qū)情況, 同時(shí)也存在較大范圍不連續(xù)的例外情況(參見(jiàn)圖4(j)), 因此一般在D,Ggap同時(shí)大于某個(gè)閾值后, 螺旋波得到控制.4) 在給定n情況下, 成纖維細(xì)胞密度ρ越大螺旋波控制一般越困難, 因?yàn)榭煽貐^(qū)面積變小, 也存在反常情況(參見(jiàn)圖4(g)和圖4(l)).5) 在給定ρ情況下, 增大n時(shí)螺旋波控制區(qū)既可能增大, 也可能會(huì)縮小, 沒(méi)有規(guī)律說(shuō)明螺旋波控制有偶然性, 也體現(xiàn)在兩相鄰的初態(tài)控制效果有很大不同.

成纖維細(xì)胞密度越大螺旋波控制越困難, 以及控制有偶然性的原因是: 圖1(a)參數(shù)下的成纖維細(xì)胞主要起到電流吸收器的作用, 會(huì)極大降低介質(zhì)激發(fā)性, 因此不容易通過(guò)傳導(dǎo)障礙使螺旋波和時(shí)空混沌直接消失, 大部分情況是由波通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)榘胁ㄏЩ蜣D(zhuǎn)變螺旋波后漫游出邊界消失, 從而使螺旋波的可控性有偶然性.

從圖5 可以看出: 1) 在高ρ= 40%的成纖維細(xì)胞密度情況下, 增大n可以有效增大控制區(qū), 當(dāng)n≤3時(shí), 一般需要增加心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度D才可以有效控制時(shí)空混沌; 當(dāng)n≥4 時(shí), 可以不需要提高心肌細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度D, 只需要使成纖維細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度Ggap大于一個(gè)閾值就可以有效消除時(shí)空混沌.當(dāng)n≥3 時(shí)D,Ggap一般存在一個(gè)閾值, 當(dāng)D,Ggap大于閾值, 時(shí)空混沌就可以被控制.這些結(jié)果表明: 在成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率Gf比較大和控制前細(xì)胞間耦合強(qiáng)度Ggap比較小的情況下, 提高細(xì)胞耦合數(shù)有利于時(shí)空混沌的控制.2) 在ρ≤ 30%情況下, 當(dāng)D≤0.002 cm2/ms 時(shí), 螺旋波很難被控制, 因?yàn)橹挥猩贁?shù)參數(shù)下可控; 只有當(dāng)D≥0.003 cm2/ms 時(shí), 適當(dāng)選擇其他控制參數(shù)才能控制螺旋波, 且在一些情況下的可控區(qū)存在小范圍的不連續(xù)情況, 但是在給定ρ,n的情況下,D,Ggap一般存在一個(gè)閾值, 當(dāng)D,Ggap大于閾值, 螺旋波就可以被控制.3) 在n≤2 情況下, 成纖維細(xì)胞密度ρ越大, 螺旋波控制越困難, 因?yàn)榭煽貐^(qū)面積一般會(huì)變小.4) 在給定ρ情況下, 增大n時(shí)螺旋波可控區(qū)一般會(huì)增大, 但是也存在可控區(qū)減小情況, 說(shuō)明螺旋波控制存在偶然性, 不同的初態(tài)在相同控制參數(shù)下的控制結(jié)果也會(huì)不同.對(duì)比圖4 和圖5 可以看出, 后者控制效果更好, 因?yàn)樵趫D1(b)的參數(shù)下,成纖維細(xì)胞主要起到電流源的作用, 因此M-F 耦合能促進(jìn)心肌細(xì)胞的激發(fā), 容易產(chǎn)生傳導(dǎo)障礙, 從而消除螺旋波和時(shí)空混沌.

為了了解控制機(jī)制, 圖6 給出了圖2(a)、圖2(b)、圖2(c)三個(gè)典型斑圖在控制下平均膜電位差隨時(shí)間的變化, 可以看出, 在適當(dāng)選取控制參數(shù)時(shí), 經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后膜電位差的平均值不再隨時(shí)間變化,表明螺旋波和時(shí)空混沌已經(jīng)被控制, 且控制螺旋波和時(shí)空混沌的用時(shí)絕大部分不到1 s.圖6(a)顯示快速處于穩(wěn)定的值, 說(shuō)明不穩(wěn)定螺旋波被控制.為了看出控制機(jī)制, 圖7 給出了第一層復(fù)合介質(zhì)在控制過(guò)程中介質(zhì)區(qū)域的中間一行(j=150 )和中間一列(i=150 )上各細(xì)胞的膜電位隨時(shí)間變化, 可以看出, 螺旋波是遇到傳導(dǎo)障礙直接消失的, 因?yàn)閳D7 中顯示有幾條傾斜粗線, 每一條都對(duì)應(yīng)一個(gè)波, 粗線沒(méi)有與系統(tǒng)邊界相交, 而是終止在相鄰粗線旁, 這表明波遇到傳導(dǎo)障礙后消失.圖6(b) 顯示先大幅振蕩后趨于穩(wěn)定, 這是因?yàn)樵诳刂七^(guò)程中, 螺旋波遇到傳導(dǎo)障礙而破碎, 大部分波消失后,剩余的波形成多個(gè)螺旋波, 最后因螺旋波漫游出邊界后消失, 螺旋波消失的快慢取決于形成的波頭位置是否處于邊界附近, 如圖8 所示.圖6(c) 顯示先小幅振蕩后趨于穩(wěn)定, 這是因?yàn)樵跁r(shí)空混沌控制過(guò)程中, 時(shí)空混沌大部分由于傳導(dǎo)障礙消失, 少部分未完全消失的波轉(zhuǎn)變成螺旋波對(duì), 進(jìn)而形成靶波后消失, 時(shí)空混沌斑圖消失過(guò)程如圖9 所示.初態(tài)通過(guò)控制轉(zhuǎn)變成靶波消失有時(shí)需要很長(zhǎng)的控制時(shí)間, 最長(zhǎng)可達(dá)到2 s, 圖6(b)和圖6(c)顯示的這兩種消失方式使控制具有一定的偶然性.

圖6 在不同的初態(tài)斑圖和控制參數(shù)下平均膜電位差隨時(shí)間的變化 (a)初態(tài)為圖2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (b)初態(tài)為圖2(a), D =0.003 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (c)初態(tài)為圖2(c), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =12 nsFig.6.Evolution of the average membrane potential difference for different control parameters and initial states: (a)The initial state is shown in Fig.2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns; (b) the initial state is shown in Fig.2(a),D =0.003 cm2/ms , G gap =10 ns ; (c) the initial state is shown in Fig.2(c), D =0.004 cm2/ms , G gap =12 ns.

圖7 在圖6(a)參數(shù)下第一層復(fù)合介質(zhì)中 j =150 這一行(a)與 i =150 這一列(b)各細(xì)胞膜電位隨時(shí)間的變化斑圖Fig.7.Spatiotemporal pattern of the membrane potential of the grid points in the 150th row (a) and the 150th column(b) in the first layer composite medium for the parameters corresponding to Fig.6(a).

圖8 在圖6(b)參數(shù)下不同時(shí)刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i)t=440 msFig.8.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(b): (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i) t =440 ms.

總之, 螺旋波和時(shí)空混沌控制可以通過(guò)傳導(dǎo)障礙直接消失, 當(dāng)成纖維細(xì)胞起到電流源的作用時(shí),螺旋波和時(shí)空混沌大多數(shù)以這種方式被控制, 這時(shí)控制效果好; 螺旋波和時(shí)空混沌控制還可以通過(guò)從初態(tài)到螺旋波或靶波的轉(zhuǎn)變(簡(jiǎn)稱波轉(zhuǎn)變)消失,當(dāng)成纖維細(xì)胞起到電流吸收器的作用時(shí), 螺旋波和時(shí)空混沌大多數(shù)以波轉(zhuǎn)變方式消失.如果螺旋波和時(shí)空混沌需要通過(guò)波轉(zhuǎn)變方式消失, 就有可能出現(xiàn)增大細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度, 螺旋波和時(shí)空混沌反而不能被控制的現(xiàn)象, 但是增大細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度, 還是有利于消除螺旋波和時(shí)空混沌.

圖9 在圖6(c)參數(shù)不同時(shí)刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i)t=480 msFig.9.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(c): (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i) t =480 ms.

4 結(jié) 論

本文使用L-R 相I 心臟模型和被動(dòng)成纖維細(xì)胞模型研究了M-F 耦合對(duì)雙層復(fù)合介質(zhì)中螺旋波形成的影響, 發(fā)現(xiàn): 在雙層復(fù)合介質(zhì)中M-F 耦合對(duì)螺旋波形成的影響主要導(dǎo)致螺旋波漫游和破碎,M-F 耦合對(duì)波傳播的影響主要是抑制波的傳播,其中起最主要因素的是成纖維細(xì)胞的密度, 在給定n時(shí)增大ρ會(huì)導(dǎo)致螺旋波從穩(wěn)定到漫游變化, 當(dāng)ρ=40%時(shí), 形成的螺旋波將破碎成時(shí)空混沌, 當(dāng)ρ=50%時(shí), 介質(zhì)不能維持波傳播, 表明M-F 耦合都會(huì)降低介質(zhì)的整體激發(fā)性.

此外還研究了不同初態(tài)下在雙層復(fù)合介質(zhì)中螺旋波和時(shí)空混沌的控制, 發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率對(duì)控制效果影響很大.當(dāng)成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率較小, 纖維細(xì)胞起到電流吸收器作用時(shí), 時(shí)空混沌很難通過(guò)提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度來(lái)消除.除個(gè)別情況不能通過(guò)增加細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度消除螺旋波外, 一般情況下, 螺旋波的控制只有通過(guò)增加心肌細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度(即提高擴(kuò)散系數(shù))才能實(shí)現(xiàn)控制, 當(dāng)D≤0.002 cm2/ms 時(shí), 不論如何增加M-F 耦合強(qiáng)度都不可能消除螺旋波, 因?yàn)镸-F 耦合極大降低介質(zhì)激發(fā)性, 只有增大心肌細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度, 才容易出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙消除螺旋波和時(shí)空混沌.

當(dāng)成纖維細(xì)胞的膜電導(dǎo)率較大, 成纖維細(xì)胞起到電流源作用時(shí), 螺旋波和時(shí)空混沌都可以通過(guò)提高細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度來(lái)消除, 給定ρ,n的情況下,控制參數(shù)D,Ggap一般存在一個(gè)閾值, 當(dāng)D,Ggap大于閾值, 螺旋波和時(shí)空混沌就可以被控制.但是一般必須增加心肌細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度D才能消除螺旋波和時(shí)空混沌, 當(dāng)n比較大時(shí), 也可以只通過(guò)增加M-F 耦合強(qiáng)度就能消除時(shí)空混沌, 但不能只通過(guò)增加M-F 耦合強(qiáng)度消除螺旋波.

通過(guò)提高細(xì)胞之間的耦合強(qiáng)度消除復(fù)合介質(zhì)中螺旋波和時(shí)空混沌的機(jī)制有兩種, 第一種機(jī)制是通過(guò)傳導(dǎo)障礙消失; 第二種機(jī)制是先通過(guò)傳導(dǎo)障礙使大部分波消失, 剩下的波轉(zhuǎn)變?yōu)榘胁ɑ蚵菪ê笙? 由于很多情況下是通過(guò)第二種機(jī)制消除螺旋波和時(shí)空混沌, 所以一些控制情況下的控制結(jié)果存在偶然性.

本文研究結(jié)果表明: M-F 耦合增加了螺旋波和時(shí)空混沌的控制難度, 只有在成纖維細(xì)胞起到電流源作用的情況下, 增加細(xì)胞之間耦合強(qiáng)度的方法才能達(dá)到較好控制螺旋波和時(shí)空混沌的效果, 希望本文結(jié)果能為老化心臟中的心律失常控制提供有用信息.