初診時免疫評分對應用硼替佐米的多發(fā)性骨髓瘤患者預后的影響

位 敏, 郭宏崗, 劉思維, 許芳芳, 張 茵,時 杰, 徐志偉, 陳玉清

(1. 河南大學人民醫(yī)院, 河南 鄭州, 450003; 2. 河南省人民醫(yī)院 血液科, 河南 鄭州, 450003;3. 北京大學第一醫(yī)院 血液科, 北京, 100000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞惡性腫瘤，患者的臨床特征、治療反應和預后有明顯的異質性。研究[1]證實MM的疾病進展與免疫功能障礙有關。外周血中的免疫相關指標簡單易得，其對MM患者預后的預測價值成為熱點研究議題。研究[2-3]顯示外周血淋巴細胞計數(shù)(ALC)、單核細胞計數(shù)(AMC)及其比值ALC/AMC(LMR)可預測多種惡性腫瘤患者的預后。低水平的LMR與MM患者的不良預后相關[4]。MM中正常的免疫球蛋白(u-Ig)水平降低也是獨立的預后不良因素[5]。SWEISS K等[6]首次提出一個基于LMR與u-Ig水平的免疫評分，并證實該評分可預測自體造血干細胞移植(ASCT)后MM患者的無治療存活率。近年來，蛋白酶體抑制劑在臨床上廣泛應用。本研究建立一個基于LMR與u-Ig水平的免疫分組，探討其對MM患者的預后價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2012年10月—2019年2月在河南省人民醫(yī)院診斷的201例MM患者為研究對象?；颊咴\斷均符合2014年國際骨髓瘤工作組(IMWG)診斷標準。排除標準為雙克隆或非分泌性MM，診斷前接受任何針對漿細胞疾病的治療、敗血癥、嚴重獲得性免疫缺陷病、伴有危重的臟器功能障礙及并發(fā)癥者。治療過程中，行ASCT患者7例，行CAR-T治療患者2例，但因樣本量過小被排除。本研究共確定242例患者，其中失訪41例，最終納入分析201例。

1.2 方法

記錄患者首次化療前一周的實驗室指標水平。所有患者均接受含硼替佐米的治療方案。治療方案包括BD(硼替佐米和地塞米松)方案: 硼替佐米1.3 mg/m2, 第1、4、8、11天; 地塞米松20 mg, 第1、2、4、5、8、9、11、12天。VCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松)方案: 硼替佐米1.3 mg/m2, 第1、4、8、11天; 環(huán)磷酰胺500 mg/m2, 第1、8天。地塞米松20 mg, 第1、2、4、5、8、9、11、12天。4個療程后進行療效評估[7]: 分為嚴格意義上的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=sCR率+CR率+VGPR率+PR率。6～8個療程后進入維持治療(硼替佐米單藥或沙利度胺/來那度胺和地塞米松)。

參考相關文獻[4]獲得LMR的截止值。將患者分為低LMR組(LMR<3.6)和高LMR組(LMR≥3.6)。u-Ig降低的定義為u-Ig降低到正常值的下限以下，即IgG<630 mg/dL, IgA<74 mg/dL, IgM<40 mg/dL。將患者分為u-Ig正常組、u-Ig降低1組(1項指標低于正常值的下限)和u-Ig降低2組(2項及以上指標低于正常值的下限)。

對所有患者進行電子病歷或電話隨訪，隨訪截止時間為2020年7月。中位隨訪時間為49個月(17～87個月)?？偵嫫?OS)定義為從診斷到死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3 觀察指標

分析治療前LMR和u-Ig分組患者的基線數(shù)據(jù)、客觀緩解率(ORR)及OS。觀察不同LMR組、u-Ig組的臨床指標。分析影響MM患者的預后不良獨立因素，根據(jù)分析結果進行免疫分組并行多因素分析，比較不同免疫分組的療效及OS。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分類計數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析及預后單因素分析采用Kaplan-Meier法。中位隨訪時間采用反向Kaplan-Meier法。預后多因素分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料

201例患者中，男性108例(53.7%), 女性93例(46.3%), 平均年齡(59.87±10.21)歲。M蛋白類型: IgG型72例(35.8%), IgA型64例(31.8%), 輕鏈型40例(19.9%), IgD型25例(12.4%)。國際分期體系(ISS) Ⅰ期22例(10.9%), Ⅱ期64例(31.8%), Ⅲ期115例(57.2%)。

2.2 不同LMR組、u-Ig組的臨床指標比較

低LMR組與高LMR組在年齡、ISS分期、M蛋白類型、血紅蛋白、血小板、β2-微球蛋白、肌酐、骨髓漿細胞比例方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。低LMR組中男性(P=0.046)、乳酸脫氫酶(LDH)>250 U/L(P=0.011)、血清鈣>2.75 mmol/L(P=0.010)者多于高LMR組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。u-Ig正常組、u-Ig降低1組、u-Ig降低2組在性別、年齡、ISS分期、M蛋白類型、血紅蛋白、血小板、β2-微球蛋白、LDH、肌酐、血清鈣、骨髓漿細胞比例方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 不同LMR組臨床特征比較

表2 不同u-Ig組臨床特征比較

2.3 影響OS的預后因素分析

單因素分析顯示，影響OS的因素有ISS分期(P=0.001)以及年齡、血小板、β2微球蛋白、LDH、肌酐、血清鈣、LMR、u-Ig(P<0.001)。將這些因素與漿細胞比例(P=0.071)共同納入多因素分析后顯示，年齡≥65 歲(P=0.001)、ISS Ⅲ期(P=0.035)、血小板≤100×109/L(P<0.001)、LDH>250 U/L(P=0.008)、LMR<3.6(P<0.001)、u-Ig 降低1項(P=0.019)、u-Ig 降低≥2項(P<0.001)是影響OS的獨立不良預后因素。見表3。

表3 影響OS的單因素和多因素分析

2.4 免疫分組后的多因素分析

低LMR和1個或多個u-Ig降低是獨立的不良預后因素(見圖1、2)。將LMR≥3.6者計為0分, LMR<3.6者計為1分。u-Ig水平正常的患者計為0分, u-Ig中降低1項者計為1分，u-Ig降低≥2項者計為2分。根據(jù)所得評分，建立免疫分組: 低危組(0～1分)、中危組(2分)、高危組(3分)。將單因素分析中影響OS的預后因素、骨髓漿細胞比例、免疫分組共同納入多因素分析后顯示，年齡≥65 歲(P=0.001)、ISS Ⅲ期(P=0.037)、血小板≤100×109/L(P<0.001)、LDH>250 U/L(P=0.007)、免疫分組中危(P=0.002)、高危(P<0.001)是影響OS 的獨立不良預后因素。見表4。

表4 納入免疫分組的多因素分析結果

圖1 不同LMR組的OS比較(P<0.001)

圖2 不同u-Ig組的OS比較(P<0.001)

2.5 不同免疫分組的療效及OS比較

結果顯示低危組的ORR為75.6%, 中危組的ORR為57.7%, 高危組的ORR為48.2%, 各組間ORR比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)。生存分析顯示，免疫分組高危組的中位OS為20.34個月(15.98～24.70), 中危組的中位OS為35.12個月(30.60～39.63), 低危組的中位OS為55.27個月(46.68～63.86), 不同免疫分組的OS比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=35.65,P<0.001)。見圖3。

圖3 不同免疫分組的OS比較(P<0.001)

在預后不良的各亞組中(年齡≥65歲亞組、ISS Ⅲ期亞組、血小板≤100×109/L亞組以及LDH>250 U/L亞組)進一步行生存分析顯示，免疫分組高危組的OS低于中危組和低危組的OS, 差異有統(tǒng)計學意義[年齡≥65歲亞組(P=0.001), ISS Ⅲ期亞組(P<0.001), 血小板≤100×109/L亞組(P<0.001), LDH>250 U/L亞組中(P=0.009)]。

3 討 論

MM的預后因素錯綜復雜，目前國際上最常用Durie-Salmon(DS)分期及ISS分期進行預后評估。但DS分期中溶骨性病變的數(shù)量受觀察者主觀因素影響，且腎功能不全可被蛋白酶體抑制劑改善[8-9], 預測效能逐漸降低。ISS更為簡單、可靠，但僅憑2個指標判斷預后并不精確。近年來，熒光原位雜交(FISH)被用于更精準地判斷預后。然而，受設備及經(jīng)濟條件的限制，臨床上仍需簡單易得的指標來協(xié)助評估患者的預后。

免疫功能障礙是MM的重要特征，可導致感染、促進腫瘤細胞生長、增加耐藥性。淋巴細胞是機體免疫應答的重要組成成分，低淋巴細胞計數(shù)反映免疫抑制，被證實與多種腫瘤患者的預后不良有關[10]。單核細胞也在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，其衍生細胞包括巨噬細胞、骨髓源性抑制細胞和樹突狀細胞參與構建利于MM細胞生存的免疫抑制微環(huán)境[11]。腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)來源于循環(huán)單核細胞，其可保護MM細胞避免化療誘導的凋亡[12]。LMR代表宿主免疫系統(tǒng)(即淋巴細胞)與腫瘤誘導的免疫功能障礙(即單核細胞，反映TAMs)的相對強度，可評估宿主的免疫抑制程度。在使用硼替佐米為基礎治療的初診MM患者中，低LMR組的OS較高LMR組更短，說明LMR對MM患者的預后有重要影響[4, 13]。

正常免疫球蛋白受抑制(免疫輕癱)是MM患者診斷時的常見特征[14]。在意義未明的單克隆丙種球蛋白病及冒煙型骨髓瘤患者中，此現(xiàn)象增加了進展為MM的風險[15-16]。u-Ig降低的機制尚不清楚，分析其可能為B細胞成熟抗原(BCMA)及其配體BAFF(B細胞激活因子)和增殖誘導配體(APRIL)之間相互作用，刺激B細胞分化和抗體產(chǎn)生[17]。MM患者血清中的可溶性BCMA隔離了循環(huán)BAFF，阻止BAFF執(zhí)行刺激正常B細胞和漿細胞發(fā)育的信號，導致多克隆抗體水平的降低[18-20]。硼替佐米在發(fā)揮細胞毒性作用的同時，也發(fā)揮免疫調節(jié)的作用[21-22]。本研究中，低LMR及u-Ig降低均是接受硼替佐米治療的初診MM患者的獨立預后不良因素。將這兩者結合建立免疫分組后顯示，低危組的ORR明顯高于中危組及高危組，且低危組、中危組、高危組的OS依次降低，提示即使在硼替佐米的免疫調節(jié)作用下，免疫分組仍是MM患者的獨立預后因素。進一步分析顯示，免疫分組在預后不良亞組中(高齡、ISS Ⅲ期、低血小板、高LDH)可細化風險分層，識別高?；颊摺?/p>

綜上所述，在硼替佐米應用中，基于LMR與u-Ig水平聯(lián)合建立的免疫分組具有良好的預后效能，可預測早期治療反應。其可能在今后指導一些免疫療法或單核細胞阻斷藥物的應用，并早期識別可受益的患者。但是，本研究仍存在局限性，無法準確評估無進展生存期、微小殘留病(MRD)及FISH數(shù)據(jù)，在進一步的研究中，將持續(xù)收集完整的數(shù)據(jù)納入分析。由于免疫反應和腫瘤生物學的復雜性，僅憑幾項生物標志物尚不足以精確預測患者的預后，還需整合多種免疫反應參數(shù)如蛋白質表達、基因組學等，以準確預測臨床結果和指導免疫治療。